Arvelige hjertesygdomme forårsaget af natriumkanalmutationer

Kontraktionen af hjertet sker som følge af en nøje afstemt udbredelse af de elektriske impulser. En væsentlig brik i denne impulsudbredelse er den depolariserende natriumstrøm, der er ansvarlig for den initiale depolarisering af hjertemuskelcellerne. Ny forskning har vist, at genetiske ændringer (mutationer) i det gen, der koder for den kardielle natriumkanal (SCN5A), er associeret til både sjældne elektriske hjertesygdomme - som kongenit langt QT-syndrom og Brugadasyndrom - og til den hyppigste hjertearytmi, atrieflimren.

Oversigten er baseret på en litteratursøgning udført i PubMed-databasen. Der er hovedsagligt medtaget primærlitteratur, men også to oversigtsartikler [1, 2]. Søgeorderne omfatter SCN5A, Nav1,5, cardiac arrhythmia, Brugada syndrome, LQT syndrome, atrial fibrillation og conduction velocity.

Menneskets hjerte trækker sig sammen mere end 2,5 mia. gange i løbet af et normalt liv. Kontraktionen af hjertemuskulaturen sker som følge af en elektrisk impuls - benævnt hjertets aktionspotentiale - der dannes i pacemakercellerne i sinusknuden øverst i højre atrium. Det dannede aktionspotentiale udbredes derefter gennem atrierne til AV-knuden og videre til ventriklerne gennem det specialiserede ledningssystem, der udgøres af His bundt, grenbundterne og purkinjefibrene. Aktionspotentialet giver anledning til en ændring i spændingsforskellen over cellemembranen fra -85 mV til 20-30 mV i de ca. 300 ms impulsen varer (Figur 1). Ionstrømmen kan måles med elektroder på kroppens overflade, hvor mængden af depolariserende og repolariserende hjertevæv (se ordforklaring) samt retningen af vektoren er bestemmende for den målte amplitude. I et elektrokardiogram (EKG) repræsenterer P-takken således depolariseringen af atrierne, mens QRS-komplekset tilsvarende svarer til depo-lariseringen af ventriklerne, og T-takken afspejler repolariseringen af ventriklerne.

På molekylært niveau fremkaldes ændringen i spændingsforskellen over tid via åbning og lukning af forskellige ionkanaler. Et aktionspotentiale i hjertemuskelcellerne starter med en hurtig depolarisering (Figur 1), der fremkaldes ved åbningen af natriumkanalerne, hvorved natriumioner strømmer ind i cellerne. Efter få millisekunder inaktiveres disse natriumkanaler, hvorved natriumstrømmen ophører, samtidigt med at kaliumkanalerne kortvarigt åbner, hvilket resulterer i en strøm af kaliumioner ud af cellerne, og dermed opnås en delvis repolarisering. Plateaufasen fremkommer ved den noget langsommere åbning af calciumkanaler, hvorved calcium strømmer ind i cellen, og dette medfører - som med natriumstrømmen - en depolarisering. Calciumindstrømning medierer en frigivelse af store mængder ioniseret calcium fra intracellulære depoter, hvilket resulterer i kontraktionen af hjertemuskelcellen. Aktionspotentialet afsluttes ved at forskellige typer kaliumkanaler langsomt åbnes, samtidigt med at calciumkanalerne lukker, således at de repolariserende ionstrømme langsomt overvinder de depolariserende ionstrømme, og mem-branpotentialet vender tilbage til hvileværdien [1].

Hjertets natriumstrøm, der er essentiel både for initieringen af aktionspotentialet og for spredningen af den elektriske impuls, ledes igennem natriumkanaler af typen Nav 1,5. Kanalerne kodes af SCN5A-genet, der er lokaliseret på kromosom 3 (Figur 2). Efter aflæsning af genet spænder SCN5A's præ-messenger-RNA sig over mere end 100 kilobaser (kb) og efter splejsning (enzymatisk fjernelse af ikkekodende RNA-fragmenter) af de 28 exoner (den kodende del af genet), er det færdigprocesserede messenger-RNA 8,5 kb [3]. Det resulterende Nav 1,5-protein er et stort glykosyleret cellemembranbundet protein, der består af 2.016 aminosyrer med en molekylevægt på ~220 kilodalton [4]. En funktionel Nav 1,5-kanal er opbygget af fire domæner (I til IV), der hver har seks transmembrane segmenter (TM1 til TM6). Rent biofysisk kan Nav 1,5-natriumkanalen findes i tre tilstande: lukket - ved hvilemembranpotentialeværdier, åben - kortvarigt efter depolarisering, og inaktiveret - ved depolariseringer, der varer længere end 3 ms.

Natriumionselektiviteten afgøres af peptidsekvenser, der er lokaliseret i poren mellem TM5 og TM6, mens TM4 er involveret i aktiveringen af kanalen. Endvidere er en intracellulær sekvens mellem domæne tre og fire væsentlig for inaktiveringen [5]. Nav 1,5 kan interagere med hjælpeproteiner af typen Navβ, hvorved kanalens biofysiske karakteristika påvirkes, men fuld forståelse af den præcise rolle af disse proteiner i forbindelse med reguleringen af den kardiale natriumstrøm haves endnu ikke [2]. Funktionen af Nav 1,5 er yderligere reguleret ved hjælp af forskellige typer fosforylering [6, 7], og desuden vides det, at disse kanaler er en del af et dystrofin-mul-tiprotein-kompleks, der sikrer membranlokaliseringen af Nav 1,5-proteinet [8].

Kliniske sygdomsenheder

Visse hjertesygdomme skyldes fejl i gener (genvariationer og mutationer), der koder for hjertets proteiner. Mutationer i de strukturelle proteiner - så som sakomerproteinerne - kan medføre kardiomyopatier, hvorimod mutationer, der ændrer funktionen af de proteiner, som er vigtige for hjertets elektriske stabilitet - og dermed funktionen af hjertet - kan medføre sygdomme, der klassificeres som primære elektriske hjertesygdomme. Op mod 200 forskellige punktmutationer i SCN5A eller mutationer i gener, der giver ophav til proteiner, der interagerer med Nav 1,5, er siden 1995 blevet kædet sammen med en række hjertesygdomme [9]. Flere af disse arvelige hjertesygdomme er sjældent forekommende, men for de berørte patienter og familiemedlemmer kan sygdommen have en altoverskyggende virkning, hvilket vil blive i llustreret i det følgende (Figur 3).

Langt QT-syndrom (LQTS) er karakteriseret ved et forlænget interval mellem start af Q- og afslutning af T-takken på EKG. LQTS findes både i en arvelig (kongenit) og en erhvervet form. Den erhvervede form er oftest udløst af farmaka, men kan også ses ved blandt andet elektrolytforstyrrelser. Kongenit LQTS er en sjælden, arvelig primær elektrisk hjertesygdom, der disponerer for en karakteristisk malign ventrikulær arytmi, som kaldes Torsade de Pointes ventrikulær takykardi. Der er beskrevet ti gener som årsag til kongenit LQTS. I alt 95% af alle patienter med en mutation i ét af de ti LQTS-gener har en funktionelt betydende mutation i enten SCN5A (LQT3) eller i to af de vigtigste hjertekaliumkanaler, KCNQ1 (LQT1) og hERG (LQT2). Patienter med kongenit LQTS har klassisk symptomdebut i barneårene eller som teenagere i form af synkope eller pludselig hjertedød. De forskellige undergrupper har karakteristiske forskelle med hensyn til hvilke stimuli, der fremkalder symptomer. Patienter med LQT3 får typisk symptomer i hvile eller under søvn. Arvegangen er oftest autosomal dominant (et allel har en mutation), men er i enkelte tilfælde autosomal recessiv (begge alleller har en mutation). Dette ses blandt andet i den meget sjældne autosomale recessive form af LQT1, der benævnes Jervell-Lange-Nielsen Syndrom, hvor medfødt døvhed samtidigt observeres. Den mest maligne fænotype findes hos mænd med QTc (korrigeret QT-interval) over 500 ms og med mutationer i SCN5A [10]. Disse mutationer giver ophav til Nav 1,5-kanaler, der har en forøget natriumstrøm i den sene fase af aktionspotentialet, hvor kanalen normalt er inaktiveret, og denne forøgede depolariserende strøm resulterer i forlængelse af aktionspotentialet. Patienter med kongenit LQTS behandles typisk med β-blokkere og i sjældnere tilfælde med implanterbare defibrillatorer (ICD-enhed). Ved LQT3 (SCN5A-mutationer) er β-blokkere forsat første terapiform, men observationelle data har vist, at opfølgende studier er nødvendige for at belyse, om ICD bør være første behandlingsmodalitet [11].

Brugadasyndrom (BrS) er en relativt nyopdaget arvelig primær elektrisk hjertesygdom [12]. BrS-patienter har strukturelt normalt hjerte og karakteristiske EKG-afledninger i form af ST-elevationer i de højresidige forvægsafledninger, der kan ligne forandringerne hos patienter med ST-elevationsmyokardieinfarkt. ST-elevationerne kan være dynamiske, og der er klassificeret tre undertyper (Figur 4). For at opfylde de diagnostiske kriterier for Brugadasyndrom skal der - ud over type 1-EKG-ST-elevation (enten spontant eller udløst ved flecainidtest) være ét positivt fund til stede så som: besvimelse, ventrikelflimren, selvlimiterende polymorf ventrikeltakykardi eller familieanamnese med pludselig hjertedød [13]. Debut er typisk omkring 40 år, og mænd er hyppigere ramt end kvinder (8:1). Sygdommen er særlig hyppig i Sydøstasien. Aryt-mihændelserne finder oftest sted i hvile eller om natten, og temperaturforhøjelse kan være udløsende (Figur 5). I alt 20% af patienterne med Brugadasyndrom har supraventrikulær arytmi, som oftest er i form af atrieflimren (AF). Oprindeligt blev prognosen for Brugadasyndrom anset for at være meget malign, men forskningen har de sidste år nedjusteret denne alvorlige prognose [14]. Eneste behandlingsmodalitet er for indeværende en ICD-enhed. Arvegangen er autosomal dominant med varierende penetrans, og i ~20% af tilfældene skyldes sygdommen mutationer i SCN5A og i sjældnere tilfælde mutationer i GPD1-L, der er involveret i transporten af natriumkanalerne til celleoverfladen, i hjertets spændingsafhængige L-typecalciumkanaler (CACNA1C og CACNB2), samt i hjælpeproteiner til hhv Nav 1,5 og den transient udadgående kaliumkanal Kv4.3 [15-18]. Mutationerne i Nav 1,5 er typisk af typen loss-of-function, hvilket vil sige, at kanalen har en nedsat funktionalitet. De øvrige 70-75% af sygdomstilfældene kan p.t. ikke forklares genetisk. Adskillige internationale forskningsprojekter - herunder et under Danish Arrhythmia Research Centre (DARC) - undersøger i disse år, hvilke andre gener der kunne forårsage Brugadasyndrom ved at screene patientmaterialet for mutationer i andre kandidatgener.

Mutationer i genet, der koder for den humane kardiale natriumkanal, er ligeledes associeret med en række andre arytmisygdomme, herunder:

1. Idiopatisk ventrikelflimren [19], som er en klinisk enhed, der minder om Brugadasyndrom, men hvor patienterne både har et strukturelt normalt hjerte og normalt EKG;

2. pludselig, uforklarlig spædbarnsdød (sudden unexplained infant death syndrome), defineres som et pludseligt uventet dødsfald af et barn under et år, hvor den fatale episode synes at optræde under søvn [20];

3. primær degenerativ sygdom i hjertets ledningssystem, også benævnt Lenègre [21], der kan føre til komplet AV-blok (tredjegrads-AV-blok);

4. pludselig uventet hjertedød [22], hvor flere forskellige definitioner anvendes - American Heart Association definerer pludselig uventet hjertedød som: »Pludselig uventet hjertedød, eller hjertestop, er hvor hjertefunktionen pludseligt ophører hos en person, der enten er eller er ikkediagnosticeret med hjertesygdom. Tidspunktet og måden døden indtræder på er uventet og sker minutter efter symptomernes opståen«;

5. syg sinusknudesyndrom [23], der er en betegnelse for flere kliniske enheder med manifest i sinusknudedysfunktion, hvilket er en hyppig årsag til pacemaker, samt

6. dødfødsel [24], der defineres ved fødsel af foster/barn uden livstegn, såfremt svangerskabet er forløbet i mindst 22 fulde uger;

7. dilateret kardiomyopati [25].Overraskende er mutationer i SCN5A ligeledes associeret med dilateret kardiomyopati, en sygdom der traditionelt opfattes som en sygdom i hjertets sarkomerapparat. Ved dilateret kardiomyopati associeret med SCN5A-mutationer ses endvidere en høj frekvens af atrieflimren.

At mutationer i SCN5A, der oftest kun er påvist i det ene allel, er associeret med alle disse syndromer, understreger Nav 1,5-kanalens uundværlige rolle i udbredelsen og dannelsen af hjerteaktionspotentialet.

Mens de førnævnte sygdomme er sjældne, er AF den hyppigste form for arytmi, med en prævalens på 3% hos de 65-årige og 10% hos de 85-årige [26]. AF er derfor en folkesygdom. Omkring halvdelen af alle AF-patienter har samtidig hypertension. Desuden er tilstedeværelse af anden hjertesygdom såsom iskæmisk hjertesygdom, klapsygdom, og kardiomyopati forbundet med en øget risiko for AF. Inden for de seneste år er det påvist, at genetiske faktorer kan bidrage til AF. Der er tale om mutationer i både enkeltgener ved auto-somal dominant arvegang og om polymofier (genetisk variation, der er til stede hos mere end 1% af befolkningen). Mutationer og polymorfier i SCN5A og Nav β-hjælpeproteinerne er rapporteret som årsag til lone AF [27, 28].

Summary

Inherited cardiac diseases caused by Nav1.5 sodium channel mutations

Ugeskr Læger 2009;171(15):1261-1265

Contraction of the heart is achieved through a delicately regulated conduction of electrical impulses. A pivotal element in the impulse propagation is the depolarising sodium current responsible for the initial depolarisation of the cardiomyocytes. Recent research has shown that mutations in the gene encoding the cardiac sodium channel (SCN5A) is associated with both rare forms of ventricular arrhythmia, and with the most frequent form of arrhythmia, atrial fibrillation.

Thomas Jespersen, Biomedicinsk Institut, Panum Instituttet, DK-2200 København N. E-mail: tjespersen@mfi.ku.dk

Antaget: 10. august 2008

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelser: Tak til Danmarks Grundforskningsfond og The John and Birthe Meyer Foundation for økonomisk støtte.