Asfyksi og hypoksisk-iskæmisk encefalopati

Asfyksi (græsk pulsløs) er defineret i ICD-10 (2016) af World Health Organization(WHO) som en lav apgarscore efter fødslen [1]. Apgarscore er en klinisk score,som indeholder en vurdering af hjerteaktion, hudfarve, respiration, reflekser og muskeltonus, og foretages et, fem og ti minutter efter fødslen. Termen asfyksi ligestilles ofte med iltmangel under fødslen, men da der findes flere årsager til lav apgarscore (f.eks. sepsis og metabolisk eller neuromuskulær sygdom) kan asfyksi og hypoksi ikke anvendes synonymt. Neonatal encefalopati (NE) er en betegnelse for en klinisk tilstand med påvirket neurologisk funktion hos et nyfødt barn manifesteret ved nedsat bevidsthed eller kramper ofte ledsaget af nedsat eller fravær af respiration, muskeltonus og reflekser [2]. Hos et nyfødt barn, der har NE og har været udsat for et perinatalt hypoksisk-iskæmisk insult med respiratorisk og metabolisk acidose, bruges termen hypoksisk-iskæmisk encefalopati(HIE)[3]. Termen HIE bruges kun hos børn, der er født til tiden.

I den vestlige verden er hyppigheden af HIE 1-2 pr.1.000 børn [4]. I lav- og mellemindkomstlande er hyppigheden op til ti gange højere [5]. HIE er på verdensplan en væsentlig årsag til spædbarnsdød og sygelighed, og reduktion af forekomsten er derfor en del af FN’s Verdensmål 2030 [6]. I Global Burden of Disease Study 2017fra WHO rapporteres den globale sundhedsbyrde af neonatal asfyksi målt i disability-adjusted life years at være af samme grad som diabetes mellitus type 2 [7].

I denne artikel fokuseres der på patologi, behandling og prognosticering af nyfødte med HIE.

SKADESMEKANISME OG PATOLOGI

Ca. en tredjedel af nyfødte med HIE vil have været eksponeret for et insult i direkte relation til fødslen, f.eks. uterusruptur, afklemning af navlesnoren eller placentaløsning, og omkring to tredjedele vil have være eksponeret for et mindre akut, men længerevarende, eventuelt intermitterende insult i timerne op til eller under fødslen [8].

Den hjerneskade, der opstår efter et signifikant hypoksisk-iskæmisk insult, udvikler sig i timerne, dagene og ugerne efter fødslen [9]. Man har afpraktiske grunde inddelt hjerneskaden i flere faser. I den primære fase eksponeres hjernevævet for akut hypoksi og/eller iskæmi, hvilket resulterer i celledød med intracellulær Ca2⁺⁺-ophobning og ødem. Efterfølgende vil en genetablering af vejrtrækning og kredsløb i den latente fase resultere i reperfusionskade og oxidativ stress. Parallelt hermed opstår der tiltagende neuroinflammation og mitokondriel dysfunktion, som sammen med aktivering af proapoptotiske signalveje resulterer i sekundær celledød. Dette kaldes den sekundære fase,som begynder i timerne efter fødslen. I den sekundære fase ses også tiltagende elektroencefalografiske forandringer som udtryk for neuronal dysfunktion, og i denne periode er der størst risiko for kramper. Dage til uger efter den sekundære fase begynder den tertiære fase med remodellering af hjernevævet, gendannelse af synapser og kroniske inflammatoriske forandringer [9]. Udover cerebral skade har nyfødte med HIE udbredt multiorganpåvirkning med lever- og nyresvigt som denhyppigste organpåvirkning, men også kredsløbsproblemer ses ofte som komplikation [10].

Udviklingen af hjerneskaden er således en dynamisk proces, der udspilles over en længere periode efter fødslen, hvilket i princippet giver mulighed for neuroprotektiv behandling, der kan reducere den totale hjerneskade og forbedre børnenes prognose. Hvis behandlingen skal modvirke en specifik patologisk mekanisme, er det afgørende, at den iværksættes på det rette tidspunkt [11]. Udover målrettet neuroprotektiv behandling er støttende behandling en hjørnesten efter et perinatalt hypoksisk-iskæmisk insult med stabilisering af vejrtrækning og cirkulation, forebyggelse af elektrolytforstyrrelser og hypoglykæmi samt behandling af kramper. Der er på nuværende tidspunkt kun én veletableret neuroprotektiv behandling til børn med HIE, og det er køling.

BEHANDLING AF HYPOKSISK-ISKÆMISK ENCEFALOPATI

Køling, eller terapeutisk hypotermi (TH), er en gammel behandlingsmodalitet. Napoleons feltlæge, baron Dominique Jean Larrey, noterede blandt andet i sine memoirer, hvordan TH havde en lokal vævsbeskyttende effekt [12]. I forsøg med nyfødte grise og lam kunne man påvise en reduktion af hjerneskade i den sekundære fase efter perinatal iltmangel hos kølebehandlede dyr [13,14]. Dette gav anledning til det første kontrollerede safety trialmed TH hos nyfødte børn i 1998 [15]. I dette studie blev 12 børn kølede, og 10 børn blev behandlet efter de vanlige principper.Man kunne påvise, at behandlingen var sikker, og et opfølgende studie fra 2001 tydede på en neuroprotektiv effekt [16]. I de efterfølgende år blev der gennemført flere store, internationale, randomiserede, kontrollerede studier, og i et Cochranereview fra 2013 konkluderede man, at TH ved moderat til svær HIE var associeret med omkring 25% reduceret risiko for død eller moderate til svære neurologisk men (relativ risiko: 0,75, 95% konfidens-interval: 0,68-0,83); number needed to treat (NNT)var 7[17]. Det er nu også påvist, at TH på længere sigt resulterer i øget overlevelse, nedsat risiko for cerebral parese og svære handikap samt reduceret tab af IQ vurderet ved 6-7-årsalderen[18]. Data fra prækliniske undersøgelser indikerer, at TH virker ved bl.a. at hæmme oxidativt stress, ødemdannelse og sekundær celledød [9].TH er i dag etableret standardbehandling af nyfødte med moderat til svær HIE. Behandlingen består af aktiv nedkøling i 72 timer til 33,5 C og foregår på landets fire universitetshospitaler (Figur 1 og Figur 2). Kriterierne for TH og behandlingsprincipperne følger internationalt accepterede retningslinjer (Tabel 1) [19]. Hvis et barn opfylder kriterierne for TH, men ikke er født på et hospital,hvor man tilbyder denne behandling, påbegyndes passiv nedkøling til 33,5 C, efter at barnet er stabiliseret, hvorefter det flyttes via den neonatale transportordning til et af de fire centre. Da TH virker på patofysiologiske mekanismer i den sekundære fase, skal behandlingen initieres senest seks timer efter fødslen. Jo hurtigere TH påbegyndes, desto bedre ser den neuroprotektive effekt ud til at være [20]. Hurtig diagnostik og behandling er derfor altafgørende.

PROGNOSE

Efter 72 timers køling varmes barnet gradvist op, og den støttende behandling fortsætter, så længe der er behov (Figur 1). For målrettet opfølgning, behandling og bedst mulig vejledning af forældrene er tidlig og korrekt prognosticering afgørende. Dette er en vanskelig opgave, da der er stor individuel variation i nyfødte børns følsomhed over for det perinatale insult og formentlig også forskelligt respons på TH. Desuden spiller flere faktorer en rolle i det præ- og postnatale forløb, hvor hvert enkelt trin vil kunne bedre eller forværre konsekvensen af det perinatale insult: hurtig diagnostik og forløsning af barnet, effektiv genoplivning, initiering af TH efter stabilisering af barnet, understøttende behandling med respiratorisk støtte, forebyggelse af metaboliske forstyrrelser samt væske- og elektrolytforstyrrelser, behandling af hypotension og krampebehandling samt diagnostik og behandling af eventuelle infektioner og pneumothorax.

Klinisk undersøgelse i dagene og ugerne efter fødslen har været den bedste måde at forudsige omfanget af de neurologiske men på[21]. Imidlertid er der brug for tidligprognosticering, og andre undersøgelser er fundet at have prognostisk værdi, bl.a. amplitudeintegreret elektroencefalografi[22], undersøgelse for biomarkører i blod, urin og cerebrospinalvæske [23] samt MR-skanning og spektroskopi (MRS) [24]. MR-skanning bruges til visuelt at gradere skaden i forskellige dele af hjernen (typisk basalganglier, cortex og hvid substans) ud fra en standardiseret beskrivelse [25]. Dette kan suppleres med MRS, hvor mængden af forskellige metabolitter (f.eks. laktat og n-acetylaspartat) måles i de samme dele af hjernen [25]. Nyere data tyder på, at specielt MRS udført 1-2 uger efter fødslen kan haveprognostisk værdi [25]. På nuværende tidspunkt findes der endnu ikke én biomarkør eller kombination af klinik og paraklinik, hvormed man tidligt efter fødslen kan forudsige eventuelle men med tilstrækkelig nøjagtighed. En kombination af ovenstående modaliteter bruges derfor p.t. Afhængigt af insultets sværhedsgrad og effekten af behandlingen kan HIE resultere i forsinket psykomotorisk udvikling, epilepsi, cerebral parese, blindhed, døvhed og død [26]. Efter udskrivelse følges børnene derfor ambulant. Børn hvor der er mistanke om motoriske senfølger henvises til fysioterapi. Der arbejdes for, at alle børn, der er blevet behandlet med TH, registreres i en landsdækkende database. Hvis forældrene giver samtykke, indsamles der også data om psykomotorisk udvikling, når barnet er 24 måneder gammelt.

PERSPEKTIVER

Desværre er TH ikke en mulighed i mange lav- og mellemindkomstlande, da behandlingen kræver overvågning, udstyr og personale med ekspertise i denne patientkategori. Da flere nyfødte stadig dør eller udvikler svære men trods TH,og tilgængeligheden på verdensplan er begrænset, er der fortsat et stort behov for supplerende, gerne lavteknologiske behandlinger, der enten alene eller i kombination med TH kan appliceres hurtigt. Flere nye behandlingsmodaliteter har vist lovende resultater i prækliniske studier og er langt i den translationelle proces.

Erythropoietin

Erythropoietin (EPO) har vist sig at være antiinflammatorisk og antiapoptotisk. EPO kan endvidere hæmme oxidativ stress og via anigogenese, neurogenese og oligodendrogenese fremme heling [27]. EPO er derfor potentielt velegnet til behandling i både den latente, den sekundære og den tertiære fase. EPO eri fase III-studier påvist at være sikker og neuroprotektiv som selvstændig behandling. Der pågår nu et stort multicenter fase III-studie i Australien, hvor EPO testes i kombination med TH.

Melatonin

Melatonin er påvist at være antiapoptotisk og hæmme oxidativ stress og er derfor potentielt egnet til supplement til TH i den latente fase [28]. I et mindre, randomiseret studie har man påvist yderligere neuroprotektion, når melatonin kombineres med TH [29].

Stamceller

Stamceller er fundet neuroprotektive i flere dyreeksperimentelle studier, og de virker bl.a. ved at hæmme inflammation samt fremme neuro- og angiogense og er derfor egnet til behandling i den sekundære og tertiære fase [30]. Stamcelleinfusion ser ud at være en sikker behandling i enkelte mindre pilotforsøg med mennesker, og der pågår nu flere supplerende sikkerhedsundersøgelser.

KONKLUSION

HIE er en tilstand efter perinatal hypoksi og iskæmi, hvor hjerneskaden udvikler sig over tid og afhænger af flere faktorer. TH er standardbehandling af HIE med NNT på 7. Trods behandling med TH er der stadig børn, der dør eller udvikler varige men, og da TH kun er tilgængelig i højindkomstlande, er der fortsat et stort behov for yderligere behandlinger. Tidlig vurdering af hjerneskaden er essentiel for evaluering af nye behandlinger, opfølgende behandling samt information til forældre. Vurdering af hjerneskaden foregår i dag ved hjælp af en kombination af klinisk undersøgelse, billeddiagnostik og elektroencefalografi. Flere nye behandlinger testes i kliniske forsøg i håb om at finde supplerende behandlinger til TH for yderligere at bedre prognosen for nyfødte med HIE.

Korrespondance: Ted Carl Kejlberg Andelius. E-mail: ted.andelius@clin.au.dk. Antaget: 5. februar 2020 Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. marts 2020 Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk