Akademisk afhandling
Aspekter af den hormonelle regulation af glukose metabolismen hos raske og patienter med type 1 diabetes
2. nov. 2005
2 min.
Doktorafhandlingen er baseret på otte publicerede arbejder, udført under ansættelse på bl.a. Medicinsk afdeling C, Århus Amtssygehus, med tilknytning til Institut for Eksperimentel Klinisk Forskning (medicinsk afsnit).
Formålet med undersøgelserne var, ved brug af glukoseclampteknik i kombination med »underarmsmetoden«, indirekte kalorimetri og muskelbiopsier, at undersøge effekten af udvalgte hormoner på essentielle metaboliske forhold hos raske og type 1-diabetikere. Nedenfor er vore vigtigste fund og deres implikationer summeret:
1) Glukoses masseeffekt er ansvarlig for en stor del af glukoseoptagelsen. Dysregulerede type 1-diabetespatienter har et højt væksthormon (GH)-spejl og nedsat insulinfølsomhed. GH-infusion reducerede såvel den glukosemedierede glukoseoptagelse som den glukosemedierede suppression af den endogene glukoseproduktion (EGP). Denne mekanisme kan være medvirkende til dårlig diabetesregulation.
2) Følsomheden for de glukoregulatoriske hormoner har stor betydning for glukosebalancen. Den glukagonstimulerede glukoseproduktion blev fundet nedsat hos type 1-diabetikere. Depletering af leverens glykogendepoter, kunne spille en rolle, men samtidig administration af pramlintid (amylinanalog) og insulin gennem fire uger bedrede ikke leverens respons på glukagon, selv om et sådant regime, baseret på en stigning i Cori-cyclus-aktiviteten, normaliserer glykogendepoterne hos diabetiske dyr. Vi kunne ikke påvise en sådan effekt hos mennesker. Nedsat hepatisk glukagonsensitivitet kan således være medvirkende til den defekte modregulation ved type 1-diabetes.
3) Insulinresistens og diabetiske senkomplikationer udvikles formentlig bl.a. på baggrund af hyperglykæmi og højt GH-, glukagon- og insulinspejl. Muligheden for terapeutisk anvendelse af hormoner (evt. i modificeret form), med det formål at bedre den metaboliske kontrol, herunder insulinfølsomheden og dermed mindske udviklingen af sendiabetiske komplikationer, er derfor interessant. Kontinuerlig oktreotid -administration (s.c. gennem fire døgn) til patienter med type 1-diabetes, bedrede insulinfølsomheden, formentlig betinget af suppression af GH-, glukagon- og FFA-niveauet samt reduktion af insulinbehovet, men derimod havde hverken GLP-1 (infusion hos raske) eller pramlintid , administreret s.c. over fire uger til patienter med type 1-diabetes, effekt på insulinfølsomheden.
4) God diabetesregulation reducerer forekomsten af sendiabetiske komplikationer, men hypoglykæmi er en kritisk faktor for at opnå dette, specielt da det modregulatoriske respons hyppigt er defekt ved type 1-diabetes. Tværstribet muskulatur deltager i forsvaret mod hypoglykæmi ved en kraftig reduktion af glukoseoptagelsen. Hos raske påvistes fortrinsvist hæmning af den nonoxidative glukoseoptagelse og i overensstemmelse hermed betydelig reduktion af glykogensyntaseaktiviteten, men hos type 1-diabetikere forekom denne mekanisme mindre effektiv. Et nedsat muskulært respons kan muligvis normaliseres, da fravær af hypoglykæmi forebygger »unawareness« for hypoglykæmi, såvel som det nedsatte adrenalinrespons.