Atomoxetin til behandling af børn og unge med ADHD

Atomoxetin (ATX) er et nonstimulant præparat til behandling af hyperkinetisk forstyrrelse, her benævnt ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). Man opnåede i Danmark markedsføringstilladelse til brug af midlet til behandling af børn og unge i aldersgruppen 6-17 år i 2006 og til voksne i juli 2013 [1]. ATX reducerer ADHD-symptomerne signifikant hos børn og unge [2-5] og er indiceret ved ADHD med komorbide angstlidelser og depression [6, 7], tics [8, 9]
eller ved øget risiko for misbrug [8, 10]. ADHD behandles med farmakologiske og pædagogiske/psyko-
logiske interventioner. Methylphenidat (MPH) er førstevalg ved medicinsk behandling af ADHD, mens ATX er andetvalg [5].

ADHD er en multifaktoriel lidelse, som oftest manifesterer sig i den tidlige barndom, og forløbet er i mange tilfælde kronisk, idet tilstanden kan persistere ind i voksenalderen [5]. Prævalensen af ADHD hos børn er stigende og er på henholdsvis 3-5% og 1-2% alt afhængig af klassificeringssystem [11]. Sygdomsmekanismerne er endnu ikke klarlagt, men omfatter formentlig afvigelser i den dopaminerge og noradrenerge transmission i centralnervesystemet især udtalt i de cingulate, frontale og parietale kortikale regioner [12].

Kernesymptomerne ved ADHD er opmærksomhedsforstyrrelse, hyperaktivitet og impulsivitet. ADHD er forbundet med komorbide lidelser såsom adfærdsforstyrrelser, angst, depression og forstyrrelser i motorisk kontrol. Desuden er ADHD associeret med mange ledsagende problemer såsom kriminalitet, stofmisbrug, mangel på socialt netværk og underpræstation i forhold til uddannelse [5, 11].

ATX er en selektiv præsynaptisk noradrenalingenoptagelseshæmmer. ATX’s blokerende effekt på de præsynaptiske noradrenalintransportere i hjernen betyder, at koncentrationen af noradrenalin i synapsespalten øges. ATX’s primære effekt på ADHD-symptomerne sker formentlig i den præfrontale cortex, som er en region, der er involveret i opmærksom-
heds- og hukommelsesfunktionerne, ved en trefold øgning af NA og en mindre øgning i de ekstracellulære niveauer af dopamin [1, 8, 13].

ATX metaboliseres primært i leveren via cytokrom P450-systemet ved hjælp af CYP2D6-enzymet. CYP2D6-aktiviteten varierer individuelt og opdeles på baggrund af dette: poor metabolisers (PM): personer med ringe eller ingen CYP2D6-aktivitet. Inter-mediate metabolisers: personer, der omsætter stoffet med en hastighed mellem PM og extensive metabolisers (EM). EM: personer med normal CYP2D6-aktivitet. Ultrarapid metabolisers: personer, der har multiple kopier af CYP2D6-genet udtrykt og derfor opnår en højere omsætningshastighed end EM.

Hos kaukasider er ca. 7% såkaldte CYP2D6-PM, hvilket medfører øget halveringstid af ATX [14]. Hos PM kan der relateret til medicinindtag forekomme flere bivirkninger, men også et større og signifikant effektivitetsrespons sammenlignet med hos EM. Det er uafklaret, om der sker større frafald i ATX-behand-lingen hos PM end hos EM [15, 16]. Halveringstiden hos PM og EM er henholdsvis 21,6 og 5,2 timer målt ud fra plasmakoncentrationen efter oral indgivelse af ATX [17].

For børn og unge med ADHD er startdosis ved ATX-behandling 0,5 mg/kg/døgn ved en legemsvægt < 70 kg. Dosis øges efter en uge til 1,2-1,8 mg/kg/døgn. Ved en legemsvægt > 70 kg er startdosis 40 mg/døgn. Denne dosis øges til 80 mg/døgn efter en uge. Maksimal effekt af ATX vil indtræde 6-8 uger efter påbegyndt behandling [4, 5, 11].

Forbruget af medicin til behandling af ADHD er steget eksplosivt i de seneste år parallelt med en stigning i diagnosticeringen af ADHD. Stigningen omfatter både ATX (Figur 1) og MPH [18]. Antallet af personer, der bruger ATX i den samlede aldersgruppe
på 5-19 år, er således tidoblet fra 0,97 personer pr. 1.000 indbyggere i 2006 til 10,44 personer pr. 1.000 indbyggere i 2012. Til sammenligning er forbruget af MPH tredoblet fra 17,12 til 47,97 pr. 1.000 indbyggere i samme periode.

Formålet med denne artikel er at give en status over den nuværende viden om effekt og bivirkninger af ATX til ADHD-behandling og at rapportere om toksikologiske tilfælde, der er blevet indberettet til Gift-linjen i Danmark siden markedsførelsen.

EFFEKT AF ATOMOXETINBEHANDLING

Atomoxetin versus placebo

ATX reducerer ADHD-symptomerne signifikant. I en metaanalyse med seks studier og 1.140 patienter blev effekten af ATX versus placebo sammenlignet for to aldersgrupper (6-7 år og 8-12 år) efter 6-9 ugers behandling.

Der sås en signifikant reduktion i ADHD-symptomerne ved ATX sammenlignet med placebo målt ved ADHD-rating scale, hvor respons blev defineret som ≥ 25% reduktion i symptomerne i forhold til baseline. Responsraterne var for den yngre aldersgruppe 55,7% for ATX og 22,0% for placebo (p < 0,001), hvilket svarer til en number needed to treat (NNT) på 1/0,557-0,220 = 2,97. For den ældre aldersgruppe var de tilsvarende værdier henholdsvis 63,5% og 35,6% (p < 0,001), svarende til en NNT på 1/0,635-0,356 = 3,58. Effektstørrelsen var på henholdsvis 0,77 og 0,65 for de to aldersgrupper [2].

I øvrige studier er værdier for NNT fundet til 3,43 [3] og 5 [19]. Cheng et al [3] udførte en metaanalyse bestående af ni randomiserede, placebokontrollerede studier med 1.828 børn og unge med ADHD (alle undertyper) uden nærmere aldersspecifikation; de blev behandlet med varierende og ikke nærmere specificerede doser ATX. Newcorn et al [19] havde hovedsageligt samme inklusionskriterier, dog var den øvre aldersgrænse 16 år, og dosis af ATX var opgivet til 0,8-1,8 mg/kg/døgn. I forsøget indgik 516 børn og unge.

Atomoxetin versus methylphenidat

Hanwella et al [20] har i en metaanalyse sammenlignet effekten af ATX og MPH på baggrund af ni studier med 2.762 patienter i alderen 6-16 år. De ni randomiserede, kontrollerede studier, der var enten åbne eller dobbeltblindede, blev anvendt til at vurdere symptomreduktion af ATX, depot- og ikkedepot-MPH. Sammenlignes ATX med depot-MPH udtrykt som standardiseret gennemsnitlig forskel (SMD), er MPH signifikant superior over for ATX med en SMD = 0,32 (p < 0,002). Dette resultat kan rejse en diskussion om øget komplians ved depot-MPH [20]. I en anden metanalyse, hvor man inkluderede ni studier og 1.368 patienter i aldersgruppen 6-18 år, var responsraterne målt som symptomreduktion på ADHD-rating scale (≥ 40%) 53,6% for ATX og 54,4% for MPH efter seks ugers behandling. Efter ti ugers behandling var responsraterne steget til 67,0% for ATX og 60,5% for MPH. Der var ikke signifikant forskel mellem de to præparater [21]. NNT for depot-MPH er i et klinisk studie opgivet til 3 [19].

BIVIRKNINGER VED ATOMOXETINBEHANDLING

Almindelige bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger ved en sammenligning mellem ATX og placebo hos børn og unge er mavesmerter (18,1% vs. 12,5%), nedsat appetit (16,1% vs. 5,6%), opkastninger (11,4% vs. 5,6%), somnolens (10,0% vs. 4,2%) og hovedpine (21,2% vs. 20,1%) [22]. I metanalysen af Cheng et al [3] var frekvensen af alle nævnte bivirkninger, undtagen hovedpine, signifikante (p < 0,05) sammenlignet med placebo. Der er ikke fundet nogen dosis-respons-sammenhæng, hvad angår bivirkningsfrekvens ved ATX.

I samme metanalyse udtryktes forekomsten af bivirkninger som number needed to harm (NNH) og var for nedsat appetit 8,81, somnolens 19,41, mavesmerter 22,48 og opkastninger 29,96. Der er ikke opgivet en samlet NNH, og det oplystes ikke, om NNH‘erne er fremkommet via selvrapportering eller andet [3].

Til sammenligning er NNH i en anden metaanalyse af Schachter et al [23] for MPH 4 for nedsat appetit og 9 for mavesmerter. Metanalysen bestod af 62 placebokontrollede MPH-forsøg med 2.897 børn og unge, der var under 18 år og havde ADHD/attention deficit disorder (DSM-III). MPH-dosis var af varierende størrelse uden yderligere specifikation. NNH blev beregnet ud fra risk ratios på baggrund af selvrapporteringer fra patienterne/forældrene [23]. Vær-dierne for NNH er signifikante. Det kan diskuteres, om NNH for ATX og MPH er sammenlignelige, eftersom de er beregnet på grundlag af data fra forskellige studier med forskellige inklusionskriterier.

Der er rapporteret om sjældnere, og i nogle tilfælde alvorligere bivirkninger, som klinikeren bør have for øje ved ATX-behandling. Nedenfor gennemgås disse hver for sig.

Kardiovaskulære bivirkninger

Der kan ses en initial stigning (< 10 slag/min) i hjertefrekvensen efterfulgt af stabilisering/normalisering. Ligeledes kan der ses en initial stigning i systolisk og diastolisk blodtryk (< 5 mmHg) efterfulgt af stabilisering. Der er ikke påvist nogen signifikant forlængelse i QT-interval [24, 25]. Der bør ved påbegyndelse af ATX-behandling optages kardiovaskulær anamnese og foretages regelmæssig måling af blodtryk og puls. Ved kardiovaskulær anamnese eller lidelse i familien optages ekg inden behandlingsstart [5].

Vægt, højde og seksuel udvikling

Der er påvist en initialt reduceret vægt- og højdeøgning i forhold til det forventede for alderen. Det videre forløb er tvetydigt, og derfor er risikoen for væksthæmning ikke tilstrækkeligt klarlagt [24, 26]. Der er ikke påvist nogen påvirkning af debutalder for puberteten, ej heller forsinket avancement til højere Tannerstadier [27]. Der bør foretages løbende vækstmålinger ved ATX-behandling [5].

Misbrug

I modsætning til MPH øger ATX i prækliniske dyreforsøg ikke den ekstracellulære dopamin i striatum eller nucleus accumbens, hvorfor ATX formentlig har et lavere misbrugspotentiale end centralstimulantia, idet der er belæg for, at en dopaminerg stimulation af striatum og nucleus accumbens er associeret med belønningsaspekter [8].

Selvmordsadfærd

Der er en lille, men signifikant forhøjet risiko for selvmordstanker ved ATX-behandling sammenlignet med placebo. I en metaanalyse er NNH for selvmordstanker og selvmordsrelateret adfærd beregnet til 227 [28]. Informationer på dette område er ikke fremkommet ved systematisk undersøgelse [28].

TOKSIKOLOGI VED ATOMOXETINBEHANDLING

Viden om de toksikologiske effekter af ATX er begrænset og stammer fortrinsvis fra kasuistiske meddelelser. Stoffets toksikologiske effekt er fortrinsvis en aggravering af dets terapeutiske effekter og bivirkninger. Der er ikke defineret en nedre grænse for
toksisk dosis, og de i litteraturen beskrevne forgiftningstilfælde er forekommet i et bredt »over«-doseringsinterval (180-2.800 mg) [29]. Dette brede interval afspejler muligvis det faktum, at ATX omsættes i det polymorfe enzym CYP2D6, og langsomme omsættere af dette enzym må forventes at kunne udvikle forgiftningssymptomer ved forholdsvist lave doser [16].

Ved udgangen af 2012 var der blevet indrapporteret 117 forgiftningstilfælde til Giftlinjen siden markedsførelsen af ATX i Danmark (Figur 2). De hyppigst beskrevne forgiftningssymptomer svarer til de almindeligst forekommende bivirkninger, især dem, der påvirker centralnervesystemet og kredsløbet. Der rapporteres oftest om teenagere og unge voksne, men aldersspektrummet strækker sig fra et år til 50 år. Forgiftninger med ATX er i flere tilfælde noteret at forekomme samtidig med forgiftning med alkohol, MPH m.m., og derfor er det ikke entydigt i casene, om ATX alene er toksisk, om det skyldes interaktionen mellem flere stoffer, eller om det er en adderet effekt, der forårsager forgiftningssymptomerne. Fra 2006 til juni 2013 har der været fire forgiftningstilfælde, der ved henvendelsestidspunktet blev betragtet som værende livstruende. Der var i alle fire tilfælde tale om blandingsforgiftninger.

KONKLUSION

ATX blev markedsført i Danmark i august 2006 på indikationen behandling af ADHD hos børn og unge. ATX er særligt velegnet ved ADHD med komorbid angstlidelse, depression, tics eller øget risiko for misbrug. Forbruget af ATX hos børn og unge har været kraftigt stigende siden præparatets blev godkendt og kan formentlig forklares med en tilsvarende stigning i incidens/prævalens af ADHD.

Responsraten, angivet som 25% symptomreduktion efter 6-9 ugers behandling, er for ATX 56-64%, alt afhængigt af aldersgruppe, sammenlignet med en responsrate på 22-36% for placebo. Der er ingen signifikant forskel på responsraten, når ATX sammenlignes med ikkedepot-MPH, men depotformulering af MPH har udvist superior responsrate sammenlignet med ATX. Responsraten, angivet som 40% symptomreduktion efter ti ugers behandling, er for ATX 67,0% og for MPH 60,5%. NNT for ATX er 3,43-5 og for depot-MPH omkring 3. NNH for ATX er for nedsat appetit 8,81, for somnolens 19,41, for mavesmerter 22,48 og for opkastninger 29,96, som er de mest almindelige bivirkninger. Der ses sjældent alvorlige bivirkninger.

Siden markedsførelsen i 2006 er der til Giftlinjen i Danmark indberettet 117 tilfælde af forgiftninger med ATX, heraf fire potentielt livstruende.

Korrespondance: Anne Katrine Pagsberg, Børne- og Ungdomspsykiatrisk Center, Region Hovedstadens Psykiatri, Forskningsenheden, Nordre Ringvej 69, Kirsebærhuset, 2600 Glostrup.

Antaget: 20. november 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. marts 2014

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk