Atopisk eksem

Atopisk eksem (AE), også kendt som atopisk dermatitis og børneeksem, er den hyppigste inflammatoriske hudsygdom hos børn og er associeret med en øget forekomst af andre sygdomme med type II-inflammation [1]. AE debuterer oftest i tidlig barndom, hvor en ud af fem udvikler symptomer inden for det første leveår, og hovedparten vil udvikle symptomer før femårsalderen [1]. For de fleste vil symptomerne remittere i teenageårene, mens op mod 50% persisterer i voksenalderen [1, 2]. Selv om AE forekommer globalt, er der store variationer i prævalensen, som på verdensplan varierer mellem 0,2-25%. Forekomsten har været støt stigende over de seneste årtier, og selv om den nu har nået et plateau i industrialiserede lande, er forekomsten fortsat stigende i ikkeindustrialiserede lande [3-5], hvilket tyder på, at miljømæssige faktorer spiller en vigtig rolle i udviklingen af AE.

Diagnose

AE er karakteriseret ved tør hud, kronisk recidiverende uskarpt afgrænsede papuloerytematøse hudforandringer med fin skældannelse og likenisering (fortykkelse af huden). Der ses typisk ekskoriationer som tegn på kløe. Derudover kan udslættet i den akutte fase være væskende og superinficeret, oftest med Staphylococcus aureus [6, 7].

Udseende og lokalisation afhænger af etnicitet, køn og alder (Figur 1). De fleste har sygdommen i mild til moderat grad, hvor sværhedsgraden typisk aftager inden for de første leveår. Udslættet vil i de sværeste tilfælde være universelt og involvere hele hudorganet. AE sidder sjældent i aksiller eller genitalt, og bleeksem vil ofte have en anden årsag end AE.

Patienter med mørkere hud har oftere et papuløst/psoriasiformt udslæt, mere udbredt keratosis pilaris og hyperpigmenteret eksem [7].

Diagnosen kan stilles ud fra den kliniske præsentation. De to mest anvendte er Hanifin & Rajka og the UK working party-kriterierne (Tabel 1).

Patogenese

Årsagen til AE er kompleks og inkluderer et samspil af genetiske, immunologiske og miljømæssige faktorer, som resulterer i inflammation i huden. Familiær forekomst af AE er fortsat den stærkeste risikofaktor for at udvikle sygdommen og er forbundet med 2-3 gange øget risiko, hvis én forælder har AE, og 3-5 gange, hvis begge forældre har AE [8].

Hudbarriere

Hudbarrieren fungerer både som en mekanisk barriere, der holder på fugt og beskytter mod udefrakommende mikrober og allergener, og som hudens immunforsvar. Ved AE er hudbarrieren defekt, hvilket resulterer i tør hud, ændret mikroflora samt et uhensigtsmæssigt immunrespons ved ydre stimuli [9]. Det er vist, at interleukin (IL)-4 og IL-13 medvirker til nedregulering af barriereproteinerne filaggrin (FLG), loricrin (LOR) og involucrin, som alle er vigtige for at opretholde fugten i huden. FLG-mutation er forbundet med tidligere sygdomsdebut og sværere sygdomsforløb. Forekomsten af FLG-mutationer er hyppige i Norden, hvor cirka 10% er bærere [10]. Anvendelse af lokalsteroid kan nedsætte type II-immunresponset, øge ekspressionen af FLG, LOR og involucrin og dermed bedre hudbarrieren [11].

Mikrobiomet

Huden er dækket af mikroorganismer, som spiller en vigtig rolle i regulering af hudens immunsystem. Ved AE er hudens mikroflora ændret og karakteriseret ved lav diversitet og øget kolonisering af opportunistiske bakterier såsom S. aureus [12]. S. aureus’ kolonisering ses hos 50-75% af alle patienter med AE [12] og er associeret med sværere AE og hyppigere opblussen. Der er desuden øget forekomst af sensibilisering overfor svampen Malassezia furfur, som sidder i de seboroiske områder og kan medføre head-and-neck-dermatitis [13], der kan være vanskeligt at behandle, da Malassezia furfur er en del normalfloraen. Dertil ses en øget forekomst af disseminerede hudinfektioner, heriblandt eczema herpeticum og molluscum contagiosum [14].

Dysfunktion af immunsystemet

Inflammationen i huden hos patienter med AE er domineret af type II-inflammation, som består af Th_2-lymfocytter, der producerer IL-4 og IL-13 samt eosinofile, mastceller og dendritiske celler, som igennem OX40- og OX40L-interaktion kan aktivere T-celler. Udover T-lymfocytter, producerer keratinocytter også cytokiner bl.a. IL-4, IL-13 og IL-31, som medfører øget inflammation og kløe. I den kroniske fase af AE vil der ses en blandet type I-og type II-reaktionen i huden [1, 10] (Figur 2).

Komorbiditeter

AE forekommer ofte sammen med andre type II-inflammationsmedierede sygdomme såsom fødevareallergi, astma og høfeber [14]. Børn med AE har øget risiko for at udvikle fødevareallergi, typisk inden seksårsalderen [15]. Sensibilisering formodes at foregå via huden og ses oftest hos børn med moderat/svær AE. I Danmark har cirka hvert sjette barn med AE en fødevareallergi, hvor de hyppigste allergener er æg, mælk, peanut, hasselnød og fisk [15, 16].

IgE-medieret fødevareallergi viser sig som straksreaktion med symptomer fra hud (urticaria/angioødem), luftveje (f.eks. astmasymptomer), gastrointestinale symptomer (f.eks. opkastninger) og i sværere tilfælde kardiovaskulære symptomer. Ved mistanke om fødevareallergi eller ved behandlingsrefraktær moderat/svær AE hos små børn < 6 år, bør barnet allergiudredes [15].

Astma ses hos op mod 70% med svær AE og hos 20-30% med mild AE. Der er ligeledes øget forekomst af allergisk rhinitis, som ses hos ca. 30% af børn med AE [14].

Kontaktallergi er ikke hyppigere blandt patienter med AE, men der er en sammenhæng mellem sværhedsgrad af AE og risiko for at udvikle en kontaktallergi [17]. Klinisk er det ikke muligt at skelne mellem AE og kontaktallergi, hvorfor lappetest bør overvejes hos patienter med behandlingsrefraktært AE, især svarende til ansigt, hænder og fødder.

AE er også blevet associeret til øget forekomst af bl.a. autoimmune lidelser og psykiske komorbiditeter.

Behandlinger

Der findes ingen kurativ behandling af AE, og formålet med behandlingen er at genetablere hudbarrieren, reducere inflammation og kløe og forebygge/forlænge intervallet mellem eksemudbrud. Der er ingen beviselig effekt af præventiv brug af fugtighedscreme hos babyer/børn uden AE.

Et dansk populationsbaseret registerstudie tyder på, at svær AE i barndommen er associeret med dårligere performance i skolen, formentlig grundet forstyrret søvn, hvilket understreger vigtigheden af en optimeret behandling af AE [18].

Fugtighedscremer

En af hjørnestenene i behandlingen er fugtpleje af huden, som fungerer som en kunstig barriere, der forhindrer væsketab og reducerer kløe. Fugtighedscreme anbefales som eneste behandling til meget mild AE og som kombinationsbehandling til sværere AE (Figur 3). Regelmæssig brug af fugtighedscremer reducerer eksemudbrud og nedsætter det samlede brug af medicinske cremer. Der anbefales produkter uden parfume og med et fedtindhold på min. 20%. Et nyere studie fandt ingen forskel i effekt mellem lotion, creme, gel og salve, hvorfor det vigtigste er at finde en creme, man får brugt jævnligt [19] . Ved utilstrækkelig effekt af fugtighedscremer, kan man til lokaliserede områder forsøge med wet wrap (tolags cirkulær gazebandage med fugtig inderside) [20].

Badning

Der er ingen evidens for effekten af badning, men daglige korte og lunkne bade kan forebygge infektioner. Der anbefales brug af flydende vaskeprodukter med fysiologisk pH-værdi og uden parfume. Det er vigtigt at påsmøre fugtighedscreme umiddelbart efter badning. Antiseptiske midler, såsom klorhexidin, kan virke lokalirriterende og være allergifremkaldende, men kan om nødvendigt anvendes [21].

Topikale kortikosteroider

Topikale kortikosteroider (TCS) er førstevalgsbehandling til AE og fungerer ved at hæmme inflammation og øge antiinflammatoriske mediatorer. TCS inddeles i fire grupper (gr. I-IV): svagt-, middelstærkt-, stærkt-, og meget stærkt virkende. Ved eksemudbrud anbefales påsmøring én gang dagligt, og der er oftest symptomkontrol indenfor 1-3 uger (reaktiv behandling), hvorefter man kan overgå til vedligeholdelsesbehandling (proaktiv behandling) to gange om ugen for at forebygge opblussen [22]. Valg af præparat afhænger af patientens alder, eksemets sværhedsgrad, varighed og lokalisation. Ved behandlingsrefraktært eksem må man overveje ydre forværrende faktorer, kompliansproblemer og/eller behov for mere potent eller antibakteriel behandling [23].

Bivirkninger til langvarig brug af TCS inkluderer hudatrofi, striae, rosacea, telangiektasier, akne, petekkier og purpura.

Topikale calcineurininhibitorer

Der findes to former for topikale calcineurininhibitorer (TCI): pimecrolimus og tacrolimus, som virker antiinflammatorisk. TCI kan anvendes op til to gange dagligt som steroidbesparende behandling (enten som supplement til TCS eller alene), hvor smøring to gange dagligt er dobbelt så effektiv som en gang dagligt. Bivirkningsprofilen for TCI er mere gunstig end for TCS, da behandlingen ikke medfører hudatrofi. TCI er derfor velegnet til proaktiv langtidsbehandling. En hyppig bivirkning er forbigående rødme, irritation og varmefornemmelse på applikationsstedet.

Lysbehandling

Ultraviolet (UV)-lysbehandling har været anvendt i mange år til behandling af eksem og kan overvejes, hvor andre behandlinger har svigtet eller er kontraindicerede som f.eks ved graviditet. De mest effektive behandlinger er smalspektrede UVB og UVA-1. Det frarådes at bruge lysbehandling som monoterapi grundet høj risiko for recidiv ved behandlingsophør og risiko for hudkræft ved langvarig lyseksponering. Lysbehandling skal derfor altid indgå som led i anden behandling [24].

Systemisk behandling

Ved manglende sufficient klinisk respons efter tre måneders lokalbehandling med TCS og/eller TCI bør man overveje henvisning til hudlæge med henblik på systemisk immundæmpende behandlinger, som beskrives herunder. Antihistamin spiller ingen rolle i behandlingen af AE.

Methotrexat

Gennem de seneste 10-15 år er behandlingen i stigende grad anvendt til AE hos både børn og voksne [25]. Den fulde effekt ses typisk efter tre måneder, hvor ca. 75% responderer på behandlingen. Ved graviditet, amning eller graviditetsønske er behandlingen kontraindiceret for både kvinder og mænd grundet risiko for teratogenicitet [23, 24].

Azathioprin

Lægemidlet har igennem mange år været brugt til AE i Danmark, men bruges nu ret sjældent på grund af andre og bedre alternativer. Langvarig brug kan øge risikoen for nonmelanom hudcancer [23].

Ciclosporin

Ciclosporin er en calcineurininhibitor, som virker antiinflammatorisk ved at hæmme produktionen af IL-2. Det er indregistreret til behandling af svær AE (personer over 16 år) og har en hurtigt indsættende effekt, hvorfor behandlingen bl.a. kan bruges som bridging til anden systemisk behandling. Da ciclosporin kan medføre irreversibel nyretoksicitet, anvendes det sjældent længere end to år i hele patientens levetid. Ciclosporin er iht. European Task Force on Atopic Dermatitis førstevalg ved behov for systemisk behandlingen af AE under graviditet [23, 24].

Prednisolon

Prednisolon kan anvendes i kortere perioder som akut behandling ved svær AE, men bør generelt undgås grundet bivirkningsprofil med bl.a. øget risiko for hypertension, osteoporose, diabetes og hudatrofi. I sjældne tilfælde kan der være behov for langvarig behandling med lavdosis prednisolon, f.eks. ved betydende kontraindikationer mod andre behandlinger eller graviditet [23, 24].

Hvornår bør der ske henvisning til hospital med henblik på nyere systemisk behandling

Ved svær AE, som ikke responderer på hverken lokal- og eller traditionelle systemiske behandlinger, eller hvor der er bivirkninger eller kontraindikationer herfor, kan der henvises til hospital med henblik på vurdering og evt. behandling med nyere systemiske behandlinger, som for nuværende er forbeholdt dermatologiske sygehusafdelinger.

Dupilumab, tralokinumab og lebrikizumab er alle monoklonale antistoffer, som hæmmer type II-inflammationen, der er central i patogenesen for AE. Dupilumab hæmmer IL-4 og IL-13, mens tralokinumab og lebrikizumab hæmmer IL-13 [23]. Alle behandlinger gives som subkutane injektioner hver 2-4. uge. Den hyppigste bivirkning er konjunktivitis [26-28].

Januskinase (JAK)-inhibitorerne er small molecules, som indtages peroralt, og er indregistrerede til brug i AE. Baricitinib hæmmer JAK 1/2, hvor abrocitinib og upadacitinib hæmmer JAK 1. De hyppigste bivirkninger er gastrointestinale, mens en mere sjælden og alvorlig bivirkning er en øget risiko for tromboembolier. Patienter > 65 år bør som udgangspunkt behandles med forsigtighed, mens behandlingen er kontraindiceret ved malign sygdom [29, 30].