Autoimmun encefalitis

Siden beskrivelsen af anti-N-methyl-D-aspartat-receptor (NMDAR)-encefalitis i 2007 er der påvist en række autoantistoffer, som kan forårsage autoimmun encefalitis (AE) [1-3]. Selvom AE adskiller sig fra de klassiske paraneoplastiske syndromer, er der et betydeligt ætiologisk og klinisk overlap, som gør den hidtil anvendte opdeling upræcis og medfører forvirring om diagnose og behandling. På den baggrund har man for nylig ændret klassifikationen, som nu baseres på anatomisk lokalisation, patologiske mekanismer (antigenets placering) og ætiologi [4].

Sygdomme med autoantistoffer rettet mod intracellulære antigener er associeret med cancer, og antigener er til stede i både tumor og nervevæv. Dette medfører, at immunresponset mod tumor aktiverer cytotoksiske T-celler, der angriber både tumor og nerveceller. Aktivering af B-celler fører til produktion af paraneoplastiske (onkoneurale) autoantistoffer. Autoantistofferne er ikke sygdomsfremkaldende, men vigtige sygdomsmarkører (Figur1A) [5]. Behandlingen af disse syndromer er vanskelig, og prognosen er dårlig.

Ved syndromer med autoantistoffer rettet mod ekstracellulære antigener er autoantistofferne sygdomsfremkaldende [2]. Antigenerne er normalt en receptor eller et synaptisk protein og binding medfører oftest en internalisering og forstyrret antigenfunktion (Figur1B) [6].

Årsagen til AE er hos mange idiopatisk, men kan være paraneoplastisk eller udløst af virale infektioner [7-9]. I sjældne tilfælde er sygdommen iatrogen, f.eks. efter behandling med immuncheckpointinhibitorer [10].

SUBTYPER MED SYGDOMSFREMKALDENDE AUTOANTISTOFFER

Der er igennem de seneste ca. 15 år beskrevet > 13 forskellige AE-syndromer med hver deres specifikke autoantistof rettet mod ekstracellulære antigener (Figur 1B og Tabel 1) [3]. Hertil kommer en række tilfælde med klinisk AE, men endnu ukendte autoantistoffer (seronegative) [11]. Det kliniske billede adskiller sig her ikke væsentligt fra de velkarakteriserede syndromer, og behandling og prognose er ens [11]. Selvom de individuelle syndromer er sjældne, er den samlede incidens estimeret til 1,2/100.000 pr. år, hvilket nærmer sig forekomsten af infektiøse encefalitter [12]. De hyppigste former er NMDAR-AE eller leucine-rich glioma inactivated 1 (LGI1)-AE, som sammen udgør ca. 70%. Begge typer bør kendes af læger særligt inden for pædiatri, infektionsmedicin, psykiatri og neurologi og beskrives mere detaljeret nedenfor. De resterende velkarakteriserede syndromer er summeret i Tabel 1.

Anti-N-Methyl-D-aspartatreceptor-encefalitis

Anti-NMDAR er den hyppigste type AE, og blandt yngre personer (< 30 år) er den hyppigere end infektiøs encefalitis [13]. Sygdommen har et karakteristisk forløb og rammer alle aldersgrupper, dog oftest børn og yngre voksne (medianalder 21 år) [14]. Symptomerne kan være forudgået af prodromale influenzalignende symptomer, hvorefter de fleste patienter udvikler psykiatriske symptomer med hallucinationer, vrangforestillinger, adfærdsændring og hukommelsesbesvær. Efterfølgende tilkommer der neurologiske symptomer, særligt epileptiske anfald og bevægeforstyrrelser som dystoni og dyskinesi. Omkring halvdelen udvikler nedsat verbalt respons og nogle endda mutisme. Katatone træk og insomni beskrives ligeledes ofte inden for de første uger. Senere i forløbet kan sygdommen være ledsaget af massiv autonom dysfunktion og central hypoventilation og kan kræve langvarig intensiv terapi [14, 15]. Ved behandling vil symptomerne i reglen forsvinde i modsat rækkefølge af deres fremkomst, hvilket er væsentligt, da man kan risikere at fejltolke f.eks. tilbagevendende psykose efter en kataton tilstand som forværring [16].

Ætiologien bag NMDAR-AE er ukendt hos majoriteten, mens nogle får påvist underliggende ovarieteratom og sjældnere andre tumorformer [14]. Forekomsten afhænger af alder og køn, idet teratomer hyppigst ses hos piger og yngre kvinder, og andre tumorformer, oftest adenokarcinomer, findes hos både mænd og kvinder > 45 år [14]. Det er desuden blevet klart, at op til 27% af patienter i efterforløbet af herpes simplex type 1-encefalitis kan udvikle AE, hyppigst NMDAR-AE [17]. Disse patienter kan have et klassisk NMDAR-AE-forløb, mens andre blot har stagnerende remission [18]. Et atypisk herpes simplex-encefalitisforløb bør således foranledige undersøgelse for autoantistoffer.

Hos patienter med NMDAR-AE vil MR-skanning af hjernen ofte vise normale forhold (det gælder for > 60%), mens der i cerebrospinalvæsken (CSV) er tegn på inflammation (pleocytose fra > 5-200 mononukleære celler, let forhøjet proteinniveau og forekomst af oligoklonale bånd). Elektroencefalografi (EEG) er som reglen abnormt med lavfrekvent eller paroksystisk aktivitet.

Prognosen ved NMDAR-AE er relativt god og afhænger af alder og udløsende årsag. Mere end 80% kommer sig til et niveau, hvor de er uafhængige af hjælp. I nyere data har man dog påvist vedvarende kognitive følger i efterforløbet selv hos yngre patienter [19,20]. Recidivrisikoen er ca. 15% [14].

Anti-leucine-rich glioma inactivated-encefalitis

LGI1 er et protein, som er associeret til den spændingsafhængige kaliumkanal (VGKC) Kv1 [21]. Autoantistoffer rettet mod selve Kv1-kanalen (anti-VGKC) har tidligere været anvendt, men er uspecifikke og bør ikke anvendes diagnostisk [22].

LGI1-AE giver limbisk encefalitis med ændret adfærd, hukommelsesbesvær og epileptiske anfald [23]. Tilstanden adskiller sig ikke betydeligt fra tilstanden ved andre sygdomme med påvirkning af mesiale temporallapper. Hyppigt ses dog en speciel type anfaldsfænomener kaldet faciobrakiale dystone anfald (FBDS) i form af en kortvarig stereotyp kontraktion af ansigtet og den ipsilaterale overekstremitet. FBDS kan forekomme prodromalt til encefalitten [24]. Mange patienter har desuden hyponatriæmi i blod (60%).

Ved LGI1-AE ses i reglen abnorme resultater af MR-skanning af cerebrum med hyperintense T2/fluid-attenuated inversion recovery-forandringer i de mesiale temporallapper, mens CSV er normal og uden oligoklonale bånd. EEG er ofte abnormt med lavfrekvent eller paroksystisk aktivitet. FBDS har sjældent et elektroencefalografisk korrelat, og der er sjældent effekt af antiepileptika [25].

DIAGNOSE

Udredning af patienter, hos hvem man har mistanke om AE, er kompleks, idet der er mange differentialdiagnoser. Diagnosen er baseret på en kombination af karakteristiske kliniske symptomer og understøttende parakliniske fund (Figur 2). Trods megen viden om variable kliniske fænotyper er der fortsat betydelig diagnostisk forsinkelse og underdiagnosticering. Tidlig diagnose og behandling er imidlertid afgørende for prognosen.

På den baggrund er der i 2016 lavet konsensuskriterier for den kliniske AE-diagnose [26]. Diagnosen sandsynlig AE kan stilles hos patienter med subakut (< 12 uger) hastigt progredierende hukommelsestab, bevidsthedsændring (tab/ændring af bevidsthedsniveau eller personlighed), eller psykiatriske symptomer og mindst to af følgende: 1) nye fokale symptomer i centralnervesystemet, 2) epileptiske anfald uden kendt epilepsi, 3) CSV-pleocytose (> 5 leukocytter) og 4) MR-skanning af cerebrum, hvor resultaterne er forenelige med encefalitis (mesiale temporale hyperintensiteter, uni- eller bilateralt). Kriterierne kræver desuden udelukkelse af anden sandsynlig årsag [26].

Ved mistanke om AE skal CSV altid undersøges for rutineparametre som celler, protein og oligoklonale bånd (Tabel 1). CSV og serum undersøges med et panel af autoantistoffer, som initialt typisk omfatter NMDAR, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionsyre (AMPAR), gammaaminosmørsyre (GABAbR), LGI1, contactin-associated protein-like-2 (CASPR2) og glutaminsyre dekarboxylase 65 (GAD65). Udredningen kan ved specifik mistanke udvides med øvrige autoantistoffer. Ikke alle analyser er dog kommercielt tilgængelige, men kan rekvireres som forsknings- og udviklingsanalyser.

Autoantistofferne kan primært påvises i CSV, og ved f.eks. NMDAR-AE er serum negativ hos 14-30% af patienterne. For andre AE-syndromer (f.eks. LGI1 og CASPR2) kan serumantistoffer findes alene. Serumantistoffer skal dog altid tolkes med forsigtighed, da de kan være uspecifikke, uden sygdomskorrelation og typisk kun er relevante i høje titre [27].

Standardmetoden til påvisning af autoantistoffer rettet mod overfladiske antigener er cellebaserede assays (CBA) (Figur 3), med human embryonic kidney (HEK)-celler transfekteret med rekombinante antigener. Metoden er veletableret og anvendes internationalt, men er falsk positiv eller negativ hos 2-14% [28-30]. Resultatet skal derfor altid sammenholdes med det kliniske billede, da man ellers kan risikere både overbehandling og underdiagnosticering. Ved tilsætning af CSV/serum bindes evt. autoantistoffer til antigenet og visualiseres mikroskopisk med et fluorescensmærket sekundært antistof. Reaktionen aflæses, og fluorescensintensiteten vurderes (negativ, tvivlsom, svag/middelstærk/stærk positiv). Analysen giver kun svar på forekomst af autoantistoffer rettet mod det antigen som HEK-cellen er transfekteret med. Hos patienter, som har AE med et autoantistof rettet mod et andet antigen (såvel kendt som ukendt), vil resultatet være negativt.

Ved bestyrket klinisk mistanke om AE, men negativ CBA, eller i tvivlstilfælde, bør der foretages undersøgelse på enten levende nerveceller eller hjernevæv (Figur 3). Da begge disse indeholder alle relevante antigener, vil analysen kunne konfirmere en positiv CBA-test (på væv) eller påvise binding til neurale antigener (væv og celler), hos en CBA-negativ patient.

Her tilsættes CSV/serum vævet, hvorved patientens evt. autoantistoffer binder til antigenet og visualiseres med fluorescensmærket sekundært antistof. Ved tilsætning til levende celler vil kun autoantistof rettet mod overfladiske antigener bindes, hvilket kan bestyrke mistanke om AE (ekstracellulært antigen/overfladeantigen). Undersøgelse på væv udføres ikke rutinemæssigt og skal bestilles separat ved specifik mistanke. En positiv reaktion indikerer tilstedeværelsen af et antineuralt antistof, men den præcise specificitet kan ikke altid bestemmes.

Elementer, der bør indgå i udredning for alle autoimmun encefalitis-syndromer

Udredning af alle AE-syndromer bør som minimum indeholde en komplet neurologisk undersøgelse, et perifert blodbillede, en MR-skanning af cerebrum, EEG, lumbalpunktur og helkrops fluordeoxyglukose (FDG)-PET/CT. Undersøgelse af serum og CSV anvendes primært differentialdiagnostisk og til antistofundersøgelser. MR-skanningsbillederne kan være normale selv hos svært syge patienter og her kan FDG-PET af cerebrum være et vigtigt supplement, hvormed man ofte vil kunne påvise metaboliske abnormiteter. FDG-PET kan derfor erstatte MR-skanningskriteriet i de diagnostiske kriterier [26]. EEG vil i reglen være abnormt ved alle typer AE og skal foretages i både diagnostisk øjemed og for at detektere subklinisk epileptisk aktivitet. Bedside kognitive tests (f.eks. Montreal Cognitive Assessment) og neuropsykologisk vurdering anbefales i behandlingsforløbet for at objektivisere kognitive problemstillinger og bedring.

I tillæg bør ovenstående undersøgelser udvides afhængigt af differentialdiagnostiske overvejelser, som naturligt vil variere mellem de forskellige AE-syndromer (Figur 2). Udredning og behandling skal udføres på højtspecialiserede afdelinger.

BEHANDLING

Der findes ikke randomiserede kontrollerede studier af behandling af AE, og den nuværende konsensus er baseret på erfaring og best practice guidelines [4]. Ved klinisk mistanke vil man ved milde symptomer påbegynde førstelinjebehandling med højdosissteroid (f.eks. intravenøst indgivet methylprednisolon 1 g/dag i fem dage). Dette kan ved svære symptomer kombineres med enten terapeutisk plasmaferese (5-7 behandlinger over 10-14 dage) eller intravenøst indgivet immunglobulin (2 g/kg fordelt på fem dage).

Hvis der ikke er klinisk effekt inden for ca. to uger, eskaleres behandlingen med B-celledepleterende anti-CD20 (rituximab) og ved manglende effekt heraf med cyclophosphamid. Der er for tiden ikke international konsensus om anvendelse af steroidbesparende behandlinger (f.eks. azathioprin), og det er uklart, hvor længe den immunsupprimerende behandling skal pågå.

Symptomatisk behandling med antiepileptika og antipsykotika er ofte vigtige i det akutte forløb, men ikke nødvendige i efterforløbet. Størstedelen af patienterne med AE har symptomatiske epileptiske anfald, men udvikler ikke epilepsi.

PROGNOSE

Prognosen ved AE er generelt god, men afhænger af alder, ætiologi (f.eks. underliggende cancer) og tidspunkt for behandling. Da man i de fleste studier kun anvender grove skalaer til vurdering af outcome, er der behov for yderligere studier af behandling og forekomst af kognitive senfølger.

Korrespondance Morten Blaabjerg. E-mail: morten.blaabjerg1@rsyd.dk
Antaget 21. april 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 21. juni 2021
Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V01210018