Autoinflammatoriske knoglesygdomme i barnealderen

Kronisk nonbakteriel osteomyelitis (CNO) er en ikkeinfektiøs inflammatorisk knoglesygdom, der har ukendt ætiologi og primært rammer børn og unge voksne. Sygdommen hører til de autoinflammatoriske sygdomme og karakteriseres ved mono- og multifokale knoglelæsioner, som medfører smerte og lokal hævelse og har et uforudsigeligt forløb med periodevis forværring og ofte spontan bedring. I forhold til nomenklatur er der endnu ikke konsensus. Anvendte betegnelser for sygdommen er, ud over CNO, kronisk, rekurrent, multifokal osteomyelitis (CRMO), ikkebakteriel ostitis og akut/kronisk ikkebakteriel ostitis. Såfremt der er tale om multifokale læsioner, har betegnelsen CRMO fortrinsvis været anvendt, men i erkendelsen af at tilfælde med kun en enkelt fokal læsion ikke kan skelnes fra de multifokale tilfælde, bruges betegnelsen CNO mere og mere [1, 2]. Den gennemsnitlige debutalder er 9-11 år, og piger rammes oftere end drenge [1-3]. Diagnostiske kriterier er ikke valideret, men er bl.a. foreslået i retrospektive studier [1, 2]. Diagnosen baseres på en kombination af kliniske, radiologiske og histopatologiske fund. Der findes ingen diagnostisk test for CNO, og sygdommen skal udelukkes fra andre differentialdiagnoser som bakteriel osteomyelitis, knogletumorer, lymfomer og Langerhanscellehistiocytose. CNO dækker ud over betegnelsen CRMO også andre autoinflammatoriske knoglesygdomme som synovitis, akne, pustulose, hyperostose, osteitis (SAPHO)-syndrom, Majeeds syndrom, deficiency of interleukin-1 receptor antagonist (DIRA) og kerubisme, som vil blive omtalt her.

SPORADISK KRONISK NONBAKTERIEL OSTEOMYELITIS

Sygdommen blev først beskrevet af Giedion i 1972 under betegnelsen subakut og kronisk rekurrent osteomyelitis [3]. Betegnelsen CRMO blev først indført af Probst et al i 1976 [4]. Tidligere har det været debatteret, om CNO kunne være udløst af infektion, men resultaterne af omfattende mikrobiologiske analyser har ikke kunnet støtte en mikrobiel patogenese [5]. Siden en infektiøs ætiologi ikke foreligger, og sygdommen ikke er relateret til autoantistoffer og/eller autoreaktive T-celler, har det medført, at man betragter CNO som en autoinflammatorisk sygdom [6]. Det er for nylig blevet påvist, at interleukin (IL)-10 ekspressionen er nedsat i monocytter fra patienter med CNO, hvilket kunne lede til en ubalance af et
inflammatorisk signal med øget niveau af tumornekrosefaktor (TNF)-alfa og IL-6 [7]. Inflammationsmarkører som sænkningsreaktionen og C-reaktivt protein-niveau kan være påvirket i varierende grad, men specifikke biomarkører foreligger ikke.

Det estimeres, at 1-5 ud af 10.000 europæere lider af sygdommen [8] . Klinisk viser CNO sig med knoglesmerter med eller uden lokal hævelse og varme samt monofokale eller multiple læsioner, der har et kronisk og/eller et rekurrent forløb. Hos børn og unge er lokalisationen af knoglelæsionerne typisk metafysært i de lange rørknogler samt i mandibel, sternum, klavikel, vertebrae og bækken [1, 2, 4].

Konventionel røntgenundersøgelse kan vise osteolytiske eller osteosklerotiske læsioner, men kan i den tidlige fase vise normale forhold [9]. MR-skanning er særdeles velegnet til at afsløre de osteomyelitiske læsioner med, endda allerede på et tidligt trin, hvor der ses knogleødem, før de osteolytiske eller skleroserende forandringer opstår [9, 10]. Desuden kan man ved MR-skanning påvise associerede detaljer som periosteitis, bløddelsinflammation og ledvæskeansamling, som er fund, der ofte underestimeres ved almindelig røntgenundersøgelse. Da CNO er en systemisk sygdom, som afficerer multiple knogler, har knoglescintigrafi (^99mTc-mærket methylen-difosfonat-knoglescintigrafi) været anvendt, og man har ofte fundet klinisk symptomfri læsioner. Dog kan opladning i vækstzonen hos et endnu ikke udvokset barn være svær at skelne fra metafysære forandringer set ved CRMO, hvorfor MR-skanning tit foretrækkes [11]. Helkrops-MR-skanning anvendes nu i stigende grad, både initialt i forløbet for at sikre afsløring af
ikkesymptomgivende læsioner [2, 12, 13] og som led i opfølgning af et behandlingsforløb (Figur 1). Ved knoglebiopsi finder man uspecifikke, histopatologiske forandringer med dominans af polymorfkernede leukocytter i det tidlige stadie og senere fortrinsvis plasmacelle- og lymfocytinfiltration samt evt. knogleresorption og reaktiv skleroserende knoglenydannelse [6]. Som led i diagnostikken er radiologi og biopsi vigtige redskaber til udelukkelse af differentialdiagnoser, som bl.a. malign sygdom og infektiøs osteitis.

Ekstraossøse organer som huden, øjnene, gastrointestinalkanalen og lungerne kan også afficeres ved CRMO, og association med andre inflammatoriske sygdomme, såsom psoriasis vulgaris, pustulosis palmoplantaris, inflammatorisk tarmsygdom (især mb. Crohn), artritis, pyoderma gangraenosum og mb. Sweet kan ses [1-3].

Behandlingen af CRMO er ikke standardiseret, og terapeutiske anbefalinger er stadig omdiskuterede. Hovedmålet med behandling er at lindre kliniske symptomer som smerte, hævelse og funktionsbegrænsning, at forhindre progression og at fremme heling. Internationalt godkendte kliniske retningslinjer for behandling af CRMO foreligger ikke. Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) bruges oftest som førstevalgspræparater for at reducere knoglesmerterne. Således fandt Beck et al, at 51% af patienterne var symptomfrie efter 12 måneder ved behandling med NSAID [14]. I et stort materiale om CRMO fandt Borzutzky et al dog, at kun 13% opnåede remission på NSAID alene [15]. Ved vedvarende symptomer har en række antiinflammatoriske medikamina været anvendt, bl.a. systemiske kortikosteroider (prednisolon), azathioprin, sulfasalazin og methotrexat, dog uden sikker overbevisende effekt. Anti-TNF-behandling har været anvendt i mindre, åbne behandlingsserier, men effekten har været noget vekslende [15, 16]. Intravenøs behandling med pamidronat (bisfosfonat) har vist hurtig smertereduktion og MR-skannings-verificeret heling af knoglelæsionen, men varigheden af behandlingen er endnu uafklaret [17-19].

SYNOVITIS, AKNE, PUSTULOSE, HYPEROSTOSE,
OSTEITIS-SYNDROM

SAPHO er et akronym for en sjælden reumatisk sygdom, hvor hud og knogler primært er afficeret. Tilstanden blev først beskrevet af Chamot et al i 1987. Prævalensen er ofte nævnt at være under 1:10.000, men dette tal er sandsynligvis undervurderet på grund af udfordringen i at stille den korrekte diagnose, da symptomerne kan variere [20]. Flere er af den opfattelse, at CRMO og SAPHO i grunden er den samme sygdom, som viser sig i forskellige aldersgrupper – CRMO i barnealderen og SAPHO hos voksne [20]. SAPHO er for nylig også blevet beskrevet hos børn [21], men de fleste patienter er voksne med en gennemsnitsalder på 32 år. I nye studier har man påvist en overaktivering af polymorfkernede leukocytter ved SAPHO. Det er beskrevet, at patienter med SAPHO udvikler spondylartropati på lang sigt, men andelen af humant leukocytantigen-B27-positive blandt patienter med SAPHO er kun 4-18% [22].

Typisk findes knoglelæsionerne lokaliseret til forreste brystvæg (klavikel, sternum og sternoklavikulærled), men hele skelettet kan være involveret.
Billeddiagnostisk kan læsionerne initialt ses som osteolytiske forandringer med eller uden skleroserende kant, ofte ledsaget af periosteal reaktion. Senere udvikles der tiltagende sklerosering af læsionerne [20]. Behandlingen er som ved CRMO empirisk, idet der pga. sygdommens sjældenhed ikke findes kontrollerede studier. Behandlingen sigter primært mod smertelindring, hvor NSAID oftest er førstevalg. Glukokortikoider giver ofte symptomlindring, men effekten er ikke varig. Der er rapporteret om lovende resultater ved behandling med TNF-hæmmer eller bisfosfonater [20].

MAJEEDS SYNDROM

Majeeds syndrom (Online Mendelian Inheritance in Man #609628) er en sjælden, autosomalt recessiv arvelig lidelse, hvor der hos patienterne udvikles kronisk rekurrent multifokal osteomyelitis meget tidligt (før toårsalderen). Lidelsen viser sig også ved mikrocytær kongenit dyserytropoietisk anæmi og neutrofil dermatose [23]. Syndromet er koblet til en mutation i LPIN2, som koder for lipin-2-proteinet [24]. Sygdommen har et noget sværere forløb end de fleste tilfælde af CRMO og kan være ledsaget af periodisk feber. Lipin-2-proteinet formodes at spille en rolle i lipidstofskiftet, men der savnes en forklaring på, hvilken rolle proteinet spiller i forhold til den autoinflammatoriske fænotype af Majeeds syndrom. Det er
påpeget, at mutationer i LPIN2 påvirker fosfatidinsyrefosfatidaseaktivitet af lipin-2-proteinet, hvilket reducerer dets evne til at defosforylere fosfatidinsyre til diacylglycerol [25]. Fedtsyre kan inducere et proinflammatorisk respons via signal gennem toll-like-
receptor-aktivering og inducere aktivitet i nucleotide-binding domain leucin-rich repeat and pyrin domain containing protein 3-inflammasomet [26]. Sygdommen har tidligere været refraktær over for immunsupprimerende behandling. For nylig er det påvist, at behandling med IL-1-hæmmer har en eklatant og varig virkning ved Majeeds syndrom, hvilket tyder på, at LPIN2-mutationen er koblet til øget inflammasomaktivitet ved denne sygdom [27].

DEFICIENCY OF INTERLEUKIN-1-RECEPTOR
ANTAGONIST

DIRA blev beskrevet første gang i 2009 hos ni børn, hvor sygdommen hos alle debuterede med nonbakteriel multifokal osteomyelitis og periosteitis i neonatalperioden samtidig med pustuløs udslæt og hos flere respiratorisk distress, ledhævelse og ømhed [28]. DIRA er en autoinflammatorisk sygdom, der er baseret på en homozygot mutation af IL1RN, som koder for interleukin-1-receptorantagonisten. Røntgenologisk ses der en karakteristisk udvidelse af de forreste kostale ender, periosteal elevation ved lange rørknogler og multifokale osteolytiske læsioner. Behandling med kortikosteroider kan kun delvist reducere symptomerne, hvorimod behandling med IL-1-receptorantagonisten anakinra har en eklatant effekt med mulighed for remission inden for få dage [28].

KERUBISME

Kerubisme (Online Mendelian Inheritance in Man #118400) er karakteriseret ved markant, bilateral hævelse af mandiblen som følge af osteolytiske forandringer og debuterer oftest hos børn under skolealderen (2-5-årige). Der ses ofte i mandiblen en
ekspansion af dysplastisk fibrøst væv, som leder til karakteristiske morfologiske ændringer med pluskæbet barnligt ansigt, som det er beskrevet hos keruber i det gamle testamente. I puberteten kan der ses regression af forløbet. Evt. kan også maksillen været involveret. Histologisk ses der osteolyse med flerkernede osteoklastlignende kæmpeceller. Sygdommen er autosomalt dominant arvelig, og der forekommer en høj frekvens af de novo-mutationer i det SH3-
domænebindende protein 2 (SH3BP2)-gen på kromosom 4p16.3 [29]. SH3BP2 er vigtig for differentieringen af osteoklasten, og mutationer i SH3BP2 kan derfor være koblet til abnorm osteoklastfunktion, hvilket stemmer overens med, at der ved kerubisme ses abnorm osteolyse og knogleremodellering. Den fænotypiske ekspressivitet er meget variabel inden for de ramte familier. Indtil for nylig har behandlingen været refraktær, men dyreeksperimentelle studier har vist, at TNF-inhibition kan være en effektiv behandling [30].

KONKLUSION

CNO er en autoinflammatorisk knoglebetændelse uden relation til infektiøs årsag og uden tegn på malignitet. Det er en systemisk sygdom, som også kan ramme andre organer end knoglerne, og der kan ses relation til psoriasis og inflammatorisk tarmsygdom. Gennem de senere år har behandling med bisfosfonat og TNF-hæmmere kunnet vise et godt respons. Sygdommen kan også være en del af et genetisk syndrom som ved DIRA eller Majeeds syndrom. For nylig har specifik behandling med IL-1-receptorantagonisten anakinra vist en eklatant effekt ved be

gge

syndromer.

Korrespondance: Agnes Ziobrowska Bech, Børneafdelingen, Aarhus Universitetshospital, Brendstrupgaardsvej 100, 8200 Aarhus N. E-mail: agneziob@rm.dk

Antaget: 4. april 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 28. juli 2014

Interessekonflikter: