Autolog stamcellebehandling til patienter med multipel sklerose

Multipel sklerose (MS) er er en kronisk, autoimmun, demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet. Det er den hyppigst forekommende neurologiske sygdom hos yngre voksne, og ca. 16.000 mennesker lever med sygdommen i Danmark. Sygdomsudviklingen kan i varierende grad bremses ved en række medicinske behandlingstiltag [1].

I mere end 20 år har man behandlet MS med autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AHST). Det første pilotforsøg blev offentliggjort i 1997 [2], og adskillige studier er siden blevet publiceret. I Danmark udføres AHST ved MS på Rigshospitalet i et samarbejde mellem Dansk Multipel Sclerose Center, Blodbankens stamcellesektion og Klinik for Blodsygdomme.

Formålet med denne artikel er at fremlægge de nuværende behandlingsprincipper ved autolog stamcellebehandling, indikation, effektivitet, samt bivirkninger og sikkerhed.

RATIONALET BAG STAMCELLEBEHANDLINGEN

Ud over genetisk disposition menes flere eksterne faktorer at initiere de endnu ukendte mekanismer bag udviklingen af MS. Særligt har man mistanke om Epstein-Barr-virus [3], D₃-vitaminmangel [4], rygning [5] og fedme [6]. Disse faktorer antages at medvirke til initieringen af en abnorm regulering og migration over blod-hjerne-barrieren af proinflammatoriske CD4+-T-celler, cytotoksiske CD8+-T-celler, B-celler og makrofager [7]. Rationalet bag AHST er således at stoppe denne udvikling ved ablation af det abnorme og autoreaktive immunsystem med efterfølgende udvikling af et tilsigtet naivt immunsystem og genudviklet selvtolerans.

PROCEDUREN BAG AUTOLOG STAMCELLETRANSPLANTATION

Proceduren består overordnet af høst og nedfrysning af patientens blodstamceller, kemoterapi, som slår immunsystemet ned, og tilbageindgift af patientens blodstamceller for at genudvikle det nye immunsystem (Figur 1). For at kunne høste stamcellerne mobiliseres de fra knoglemarven til blodet ved hjælp af kemoterapi (cyclophosphamid (CY)) efterfulgt af granulocytkolonistimulerende faktor [8]. Herefter høstes cellerne fra blodet ved hjælp af leukaferese, hvorefter de nedfryses. Efter 3-6 uger startes konditioneringsregimet, den egentlige højdosiskemoterapi, som kan have varierende intensitet (høj, intermediær eller lav intensitet). Det lavintense regime er sædvanligvis CY og antithymocytglobulin (ATG), det intermediære regime udgøres af bis-chloroethylnitrosourea, Ara-C, etoposid og melphalan (BEAM) + ATG og det højintense regime består typisk af busulfan og CY. Lavt eller intermediært intenst regime er anbefalet af European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ved behandling af MS [8]. Efter afsluttet kemoterapi får patienten reinfunderet blodstamcellerne.

Som følge af behandlingen bliver patienten neutropen med risiko for infektioner og i værste fald sepsis med en betydelig mortalitetsrisiko. Patienten er derfor under forløbet indlagt i ca. tre uger og får bredspektret antibiotisk, antifungal og antipyretisk profylakse, indtil immunforsvaret er genopbygget. Under behandlingen er der risiko for behandlingsrelateret toksicitet og sene komplikationer, såsom sekundær autoimmunitet, maligne sygdomme og sene endokrine effekter [9-12]. Efter udskrivelsen henvises patienten til specialiseret genoptræning.

KLINISKE STUDIER

I denne artikel er der inkluderet 14 publicerede kliniske studier [13-26], der omhandler AHST af patienter med MS siden 2010 (Tabel 1 og Tabel 2).

Behandlingseffekt

Effekten af AHST vurderes typisk på følgende parametre: progressionsfri andel af patienter vurderet ved Expanded Disability Status Scale (EDSS), hvor man angiver neurologisk funktionsnedsættelse på en skala fra 1 til 10, attakfri andel vurderet ved kliniske attakker, MR-skanningsaktivitetsfri andel vurderet på antal nye læsioner set på MR-skanning samt eventfri andel, hvilket er den samlede andel af patienter, som er fri for sygdomsaktivitet målt på de første tre parametre. Opfølgningsperioden varierer fra studie til studie, hvilket komplicerer sammenligning på tværs af studierne. Den mest anvendte parameter er progressionsfri andel efter fem år, der de seneste ti år har ligget på 66-91% (Tabel 2) [14, 17, 22, 23, 26].

Der er indtil nu publiceret to prospektive studier, hvor man har sammenlignet AHST med standard MS-behandling. Det seneste er et randomiseret fase 2-forsøg, hvor man har sammenlignet AHST med behandling med standardsygdomsmodificerende medicin (DMT) [26]. I gruppen, som fik AHST, opnåede man en progressionsfri andel efter fem år på 99% mod en progressionsfri andel efter fem år på 38% i gruppen, som fik DMT. I løbet af det første år forbedrede AHST-gruppen EDSS fra gennemsnitlig 3,4 til 2,4, hvor der skete en forværring fra 3,3 til 4,0 i DMT-gruppen. I et andet fase 2-forsøg sammenlignede man AHST med behandling med mitoxantron (MT), hvilket er en kemoterapeutisk behandling, der anvendes ved højaktiv MS [19]. AHST viste sig at være MT-behandling overlegen med ingen nye læsioner set på MR-skanning i AHST-gruppen mod nye læsioner hos 56% af patienterne i MT-gruppen.

Prognostiske faktorer

En række faktorer påvirker effekten af AHST ved MS, herunder MS’ forløbsform, EDSS, sygdomslængde, alder og aktivitet set på MR-skanning. Disse faktorer har alle betydning for omfanget af aktiv inflammation i centralnervesystemet (CNS).

MS har tre forløbsformer, som responderer forskelligt på AHST: recidiverende-remitterende MS (RRMS), sekundær progressiv MS (SPMS) og primær progressiv MS (PPMS). I 2010 fandt Krasulova et al signifikant forskel på andelen af progressionsfrie patienter ved RRMS og SPMS på hhv. 84% og 60% efter tre år [21]. Dette er siden blevet reproduceret [22, 24]. I 2015 viste Burt et al i et stort studie med 145 patienter, at patienter med RRMS faktisk forbedrede EDSS efter AHST, hvilket ikke lykkedes hos patienter med SPMS [15]. Fassas et al fandt desuden, at gruppen med PPMS kun havde 1,5 år til sygdomsprogression efter AHST mod 5,4 år hos grupperne med RRMS og SPMS [18]. Tolkningen af disse resultater er, at effekten af AHST er begrænset ved PPMS, da denne form er domineret af kronisk CNS-inflammation og degeneration [27].

En højere EDSS har vist sig at være signifikant forbundet med en ringere prognose efter AHST. Hamerschlak et al fandt i 2010, at patienter med EDSS over 7 i højere grad oplevede progression og forværret EDSS efter AHST end patienter med en EDSS under end 7 [20]. Dette er siden blevet reproduceret [17]. Endelig fandt Atkins et al i 2016, at flertallet af de patienter, som opnåede forbedring af EDSS, havde en relativt lav Multiple Sclerosis Severity Score (EDSS normaliseret i forhold til sygdomslængde) [13].

Ved sygdomslængde under fem år er der fundet en signifikant forbedret prognose efter AHST [14, 18, 21, 22]. Tilsvarende fandt Burt et al en signifikant forskel på prognosen ved sygdomslængde over eller under ti år [15]. Den forbedrede prognose ved lavere EDSS og kortere sygdomsvarighed skyldes formentlig reduceret inflammatorisk byrde i CNS [28] og lavere risiko for kronisk sygdomsudvikling [21].

Alder over 35 år har vist sig at være associeret med en dårligere prognose efter AHST end alder under 35 år [18, 21]. Krasulova et al fandt i deres studie, at alle patienter, der var ældre end 35 år, oplevede sygdomsprogression inden for fire år [21], hvilket er bekræftet i senere studier [18, 22].

Sygdomsaktivitet set på MR-skanning ved baseline er i flere studier blevet undersøgt som en prognostisk faktor. Fassas et al fandt i 2011, at andelen af progressionsfrie patienter efter 15 år var fire gange større i gruppen med aktive læsioner set på MR-skanning inden AHST end i gruppen uden [18]. Den progressionsfrie andel efter fem år har tilsvarende vist sig at være fordoblet hos patienter med MR-skanningsaktivitet ved baseline i forhold til patienter uden [14, 22]. Disse resultater tyder på, at aktiv CNS-inflammation påvist ved MR-skanningsaktivitet, er en vigtig prognostisk faktor ved AHST.

Patienter, der er udvalgt på forløbsform, EDSS, sygdomslængde, alder og aktivitet på MR-skanning har øget udbytte af behandlingen, da sygdommen primært vil være domineret af akut inflammation frem for degeneration, som præger den sene fase af sygdommen [29]. Dette blev understreget af Nash et al i 2017, hvor udelukkende patienter med RRMS og kliniske og radiologiske tegn på høj sygdomsaktivitet blev inkluderet. De kunne efter en opfølgningsperiode på gennemsnitligt fem år præsentere en progressionsfri andel på 91%, en attakfri andel på 87%, en MR-skanningsaktivitetsfri andel på 86% og en samlet eventfri andel på 69% [23], hvilket siden er blevet reproduceret [26].

Komplikationer og mortalitet

Komplikationer i forbindelse med AHST inddeles i tidlige (< 100 dage efter AHST) og sene (> 100 dage efter AHST) (Tabel 3). De tidlige komplikationer opstår oftest i den neutropene fase, hvor patienten er sårbar over for infektioner og i risiko for at udvikle sepsis. Omfanget af komplikationer har vist sig at være associeret til behandlingsregimet [12]. I Hamerschlak et al’s studie havde hhv. 40% og 35% tidlige og sene komplikationer i gruppen, der fik lav intensitet (CY), hvorimod de tilsvarende tal for gruppen, der fik intermediær intensitet (BEAM) var hele 71% og 63% [20].

Den største bekymring ved AHST er mortaliteten, som dog har været dalende, siden de første behandlingsforsøg blev udført [12]. En stor metaanalyse har vist, at før 2005 lå mortaliteten på 3,6%, men den er faldet til 0,3% efter 2005 [30]. Denne reduktion skyldes forbedret praksis med færre komplikationer, øget behandlingserfaring og en væsentlig patientselektion. Metaanalysen viste desuden, at patienter med EDSS over 5,5 havde en mortalitetsrisiko på 3,2% mod kun 0,3% for patienter med lavere EDSS [12].

Valg af regime har betydning for mortalitet. Behandlingsrelaterede dødsfald er ofte beskrevet i studier med intermediært eller højintenst behandlingsregime [13, 16, 18, 20, 22]. Atkins et al viste i 2016 overbevisende effekt ved højintenst regime med busulfan, hvor ingen patienter oplevede attak i løbet af de tre års opfølgning. Dog døde en ud af 24 patienter af levernekrose forårsaget af busulfan [13]. Tilsvarende havde Fassas et al brugt højintenst regime med bulsulfan og registrerede i denne gruppe to behandlingsassocierede dødsfald ud af ti patienter [18].

Den rigtige behandlingskandidat

Patientselektion er essentiel for at opnå den bedst mulige prognose og den mindste risiko for behandlingsrelaterede dødsfald. EBMT beskrev i 2012 den ideelle patient som en patient med RRMS med kliniske og radiologiske tegn på høj inflammatorisk aktivitet og forværring af symptomerne trods en eller flere godkendte behandlinger [8]. I Danmark er behandlingsindikationen (Tabel 4) formuleret i henhold til dette, og patienterne tilbydes som standard lavintensitet (CY), hvorved den bedst mulige effekt opnås med mindst risiko for komplikationer og dødsfald.

FREMTIDIGE UDSIGTER

Effekt og komplikationer ved AHST er overvejende baseret på retrospektive og ikkerandomiserede studier fraset enkelte etarms- [13, 23] og toarms- [19, 26] fase 2-forsøg siden 2010. Der er derfor fortsat behov for større, longitudinelle, randomiserede studier, hvor man sammenligner effekt og sikkerhed ved AHST med andre medicinske behandlingstilbud mod MS.

Danmark deltager i et samarbejde med Norge og Sverige i et randomiseret kontrolleret studie, hvor man undersøger effekt og sikkerhed ved AHST vs. behandling med alemtuzumab, cladribin eller ocrelizumab, som skønnes at være nogle af de mest effektive medicinske behandlinger ved MS. Flere lignende randomiserede studier er på vej fra USA, Italien og Storbritannien. Resultaterne herfra vil have stor indflydelse på AHST-procedurer og -behandlingskriterier.

KONKLUSION

AHST er et effektivt behandlingsalternativ til de nuværende godkendte MS-behandlinger. Ved AHST er der risiko for alvorlige komplikationer, hvorfor et behandlingsregime med lav risiko og høj effekt benyttes i Danmark. Det størst mulige udbytte af behandlingen opnås hos yngre patienter med MS og kort sygdomsvarighed samt kliniske og radiologiske tegn på høj sygdomsaktivitet i RRMS-fasen.

Det er fortsat nødvendigt med flere prospektive og randomiserede studier, hvor man kan bekræfte tidligere resultater og klarlægge, hvor effektivt og sikkert AHST er i forhold til eksisterende medicinske behandlingstilbud mod MS samt placeringen af AHST i behandlingsalgoritmen.

Korrespondance: Morten Blinkenberg.
E-mail: morten.blinkenberg@regionh.dk

Antaget: 26. juni 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 2. september 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Litteratur: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk