Automatiske insulinpumpesystemer hos kvinder med type 1-diabetes under og efter graviditet

Type 1-diabetes (T1D) er en kronisk autoimmun sygdom, hvor destruktion af de insulinproducerende β-celler i pancreas ofte medfører absolut insulinmangel. Behandlingen efterligner den fysiologiske insulinsekretion med tilførsel af basal- og måltidsinsulin via injektion med insulinpen eller insulinpumpe [1].

Ved anvendelse af insulinpumpe dækkes det basale insulinbehov ved kontinuerlig tilførsel af hurtigvirkende insulin med en justerbar basalrate over hele døgnet. Dette kan foregå med en manuel (ikkeautomatisk) insulinpumpe, hvor al insulintilførsel indstilles manuelt. Alternativt kan det foregå med et automatisk insulinpumpesystem bestående af tre komponenter: en kontinuerlig glukosemåler, en insulinpumpe og en computerbaseret prædiktiv algoritme ofte integreret på en applikation på brugerens mobiltelefon. Algoritmen doserer automatisk insulin med få minutters mellemrum ud fra blodglukoseniveauet målt med den kontinuerlige glukosemåler for at holde blodglukoseniveauet inden for målområdet. Insulinbehovet til måltider dækkes ved, at brugeren selv informerer insulinpumpen om kulhydratindtaget, hvorpå systemet doserer bolusinsulin [2]. Hos ikkegravide personer med T1D er anvendelsen af automatiske insulinpumper forbundet med bedre diabetesregulation og større livskvalitet sammenlignet med insulinpen eller manuel insulinpumpe [3]. Anvendelse af automatiske insulinpumper under graviditet anbefales både i europæiske og amerikanske retningslinjer [4, 5]. Der observeres en markant stigning både i brugen af automatiske insulinpumper i Danmark og i antallet af kvinder, der bliver gravide under anvendelse af disse.

Formålet med denne artikel er at gennemgå evidensen for anvendelsen af automatiske insulinpumper under graviditet hos kvinder med T1D med fokus på glykæmisk kontrol og graviditetsudfald.

Type 1-diabetes under og efter graviditet

Graviditet hos kvinder med T1D er forbundet med en 2-4 gange øget risiko for graviditetsrelaterede komplikationer som medfødte misdannelser, præeklampsi og præterm fødsel (< 37 uger) sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Fostrene har typisk øget vækst, og omtrent halvdelen af de nyfødte er for store (herefter: »for store børn«) i forhold til gestationsalder og køn (≥ 90-percentilen). Maternel hyperglykæmi og exsessiv gestationel vægtøgning er vigtige faktorer for overvækst hos fosteret og øvrige graviditetsrelaterede komplikationer. Den glykæmiske kontrol bør optimeres allerede forud for graviditet, og begrænset gestationel vægtøgning tilrådes for at undgå overvækst hos fosteret og øvrige graviditetsrelaterede komplikationer [6, 7].

Generelt fortsættes under graviditeten med den insulinpen eller insulinpumpe, som anvendtes forud for graviditeten, da betydelige svingninger i blodglukoseniveauet kan ses ved omstilling til anden form for insulintilførsel.

Insulinbehovet ændrer sig fra uge til uge under graviditet. Fra uge 8 til 16 er insulinbehovet ofte 10-20% mindre end før graviditet. Fra uge 16 til 34 stiger insulinbehovet betydeligt, især til måltider. Fra uge 34 er insulinbehovet ofte stabilt eller lidt faldende [8-11]. Disse forhold stiller særlige krav til insulinbehandlingen, som skal tilpasses hver uge for at reducere forekomsten af hypo- og hyperglykæmi [6].

Under fødslen falder insulinbehovet hurtigt, ofte til en tredjedel af den insulindosis, kvinderne fik i døgnet før fødsel. Mange kvinder med diabetes ammer i Danmark, og det er vigtigt at være opmærksom på, at ammende kvinders insulinbehov er ca. 20% lavere, end før de blev gravide [12].

Behandlingsmål

Behandlingsmålene under og efter graviditet fremgår af Tabel 1 [4, 9, 13].

Under graviditet ses et fysiologisk fald i glykolyseret hæmoglobin A1c (HbA_1c)-niveau, og det er et sekundært mål for den glykæmiske kontrol, når kontinuerlige glukosemålinger bruges [4, 14].

Litteratursøgning

Litteratursøgningen er en systematisk søgning med relevante MeSH-termer og fritekstord for diabetes, graviditet og automatisk insulinpumpe i PubMed fra 2019 og frem. RCT’er, observations- og kohortestudier på engelsk med glykæmiske data på ≥ 5 gravide med T1D, der anvendte automatiske insulinpumper, er medtaget, i alt 13 studier (Tabel 2 og Tabel 3).

Automatiske insulinpumper i graviditet

Anvendelse af automatiske insulinpumpesystemer under graviditet er undersøgt i RCT’er og observationsstudier omfattende systemerne mylife CamAPS FX (CamAPS FX), Medtronic MiniMed 780G med SmartGuard (SmartGuard) og Tandem t:slim X2 med Control-IQ (Control-IQ) og summeret i Tabel 2 og Tabel 3. Der er begrænset erfaring med anvendelse af andre automatiske insulinpumpesystemer, inklusive Omnipod 5 med SmartAdjust, under graviditet. Tabel 4 viser forslag til indstillinger i de mest anvendte systemer i Danmark.

Mylife CamAPS FX

CamAPS FX er den eneste algoritme udviklet til graviditet, hvor målglukoseniveauet kan indstilles til nærnormal glykæmisk kontrol.

CamAPS FX er undersøgt i RCT-studiet AiDAPT, hvor 124 kvinder med T1D og gennemsnitligt HbA_1c-niveau på 61 mmol/mol (7,7%) blev inkluderet tidligt i graviditeten [15]. Studiet viste 10% øget tid i målområdet 3,5-7,8 mmol/l samt lavere HbA_1c-niveau hos kvinder randomiseret til intervention med CamAPS FX i forhold til kontrolgruppen. Der sås ingen forbedring af graviditetsudfaldet: Kvinder i interventionsgruppen fødte 4,5 dage tidligere, og sammenlignet med kontrolgruppen var der ingen forskelle i fødselsvægt eller indlæggelse på neonatalafdeling [15]. Kvinderne i interventionsgruppen rapporterede, at brugen af systemet mindskede belastningen ved diabetes og forbedrede søvn og mentalt velvære [30]. Baseret på AiDAPT-studiet implementeres CamAPS FX nu som standardbehandling til gravide med T1D i Storbritannien.

Medtronic MiniMed 780G med SmartGuard

SmartGuard anvender et målglukoseniveau, der kan indstilles til 5,5 mmol/l som det laveste.

SmartGuard er undersøgt i RCT-studiet CRISTAL, hvor 95 kvinder med T1D med gennemsnitligt HbA_1c-niveau på 48 mmol/mol (6,5%) blev randomiseret i tidlig graviditet til enten SmartGuard eller standardinsulinbehandling med insulinpen eller manuel insulinpumpe. Der påvistes ingen forskelle i andelen af tid i eller over målområdet 3,5-7,8 mmol/l, men interventionsgruppen tilbragte mindre tid under 3,5 mmol/l. Forekomsten af for store børn var 56% i interventionsgruppen og 67% i kontrolgruppen [2].

Observationsstudier med opstart af SmartGuard i tidlig graviditet viser, at behandlingsmålet for tid i målområde 3,5-7,8 mmol/l opnås under graviditet i nogle [16-20], men ikke alle studier [21-23], mens målet om < 4% under 3,5 mmol/l generelt opnås [16-23]. Opstart af SmartGuard forud for graviditet er undersøgt i et lille observationsstudie (n = 6), hvor målene for glykæmisk kontrol opnåedes i alle tre trimestre [18].

Forekomsten af for store børn var ≥ 50% i de fleste observationsstudier [16, 17, 21, 22].

Tandem t:slim X2 med Control-IQ

Med Control-IQ kan målglukoseniveauet indstilles til 6,1 mmol/l som det laveste.

Control-IQ er undersøgt i RCT-studiet CIRCUIT med 91 kvinder med T1D og gennemsnitligt HbA_1c-niveau på 57 mmol/mol (7,4%) i tidlig graviditet. Kvinder randomiseret til Control-IQ opnåede fra uge 16 til 34 12,6% mere tid i målområdet 3,5-7,8 mmol/l samt mindre tid under 3,5 mmol/l i forhold til kontrolgruppen. I interventionsgruppen var 55% af børnene for store sammenlignet med 61% i kontrolgruppen [25].

To små observationsstudier med opstart af Control-IQ forud for graviditet (n = 15) [24] eller i tidlig graviditet (n = 6) [26] viser, at behandlingsmålet er < 4% under 3,5 mmol/l, men ikke øvrige behandlingsmål blev opnået med Control-IQ, og 40-50% af børnene var for store [24, 26]

Et observationsstudie, hvor man for ca. 66% opstartede automatisk insulinpumpe forud for graviditet, viser, at kvinder, der anvender CamAPS FX eller Control-IQ, opnår lavere HbA_1c-niveau i 3. trimester og lavere forekomst af for store børn i forhold til kvinder, der anvender SmartGuard [20].

Vægt og hæmoglobin A_1c-niveau

Både i RCT’er og observationsstudier er gestationel vægtøgning generelt lidt under eller på samme niveau ved anvendelse af automatiske insulinpumper som ved anden insulinbehandling [2, 15-19, 22-24].

Et HbA_1c-niveau under 42 mmol/mol (6,0%) i sen graviditet opnås ikke i RCT-studier [2, 15, 25] og kun i nogle observationsstudier [18-20].

Under og efter fødsel

Automatiske insulinpumper kan fortsat anvendes under og efter fødsel og tilpasser sig hurtigt det lavere insulinbehov sammenlignet med i sen graviditet [27-29]. Under aktiv fødsel skal glukoseværdier monitoreres mindst en gang i timen. Generelt anbefales det ikke at slå den automatiske insulintilførsel fra eller indgive insulin via pen under fødslen [9].

Observationsstudier viser, at efter fødsel opnås behandlingsmålene for tid i målområdet 3,9-10,0 mmol/l og under 3,9 mmol/l generelt [18, 27-29].

Forekomst af alvorlig hypoglykæmi, dvs. med behov for hjælp fra andre, og diabetisk ketoacidose er lav med anvendelse af automatiske insulinpumper under og efter graviditet [2, 15-23, 25-29].

Diskussion

Udenlandske RCT-data og observationsstudier viser, at brugen af automatiske insulinpumper opstartet i tidlig graviditet hos kvinder med T1D ofte bringer den glykæmiske kontrol tættere på behandlingsmålene med lav forekomst af hypoglykæmi og acceptabel gestationel vægtøgning. Ingen RCT-studier har haft statistisk styrke til at vurdere klinisk relevante neonatale endepunkter.

Ved brug af automatiske insulinpumper er forekomsten af for store børn mindst lige så høj som ved brug af insulinpen eller manuel insulinpumpe. De fleste automatiske insulinpumpesystemer er ikke udviklet til gravide og stiler mod et målglukoseniveau på 5,5 mmol/l eller højere, hvilket ikke honorerer behovet for stram glykæmisk kontrol under graviditet. Postprandial hyperglykæmi bør undgås, hvilket stiller særligt store krav til den gravide i forhold til løbende ændringer i systemets indstillinger til dosering af måltidsinsulin. Dette forstærkes af det stigende insulinbehov som følge af den tiltagende fysiologiske insulinresistens igennem graviditeten. Excessiv gestationel vægtøgning øger også insulinresistensen, hvilket øger behovet for aggressiv insulintilførsel yderligere for at modvirke acceleration i fosterets vækst.

De tilgængelige algoritmer yder imidlertid begrænset mulighed for tilstrækkelig aggressiv insulintilførsel. Ved anvendelse af SmartGuard er det efter uge 20 endda ofte nødvendigt at omgå algoritmen ved intentionel indtastning af en større mængde kulhydrater end det reelt estimerede, også kaldet »falske kulhydrater«, for at få tilstrækkelig insulintilførsel ved måltider [2, 18, 24, 27]. Kun halvdelen af kvinderne i interventionsgruppen i CRISTAL-studiet indtastede falske kulhydrater [2]. Indtastning af falske kulhydrater bør udelukkende anvendes i samråd med erfaren diabetesbehandler, da det indebærer en risiko for fejldosering og hypoglykæmi og ikke er producentens retningslinje.

I de fleste studier [2, 15, 16, 19, 20, 25, 26] blev den automatiske insulinpumpe opstartet i tidlig graviditet hos kvinder, hvor den glykæmiske regulation generelt ikke opfyldte behandlingsmålene [4, 13]. Små observationsstudier [18, 20] med opstart forud for graviditet viste derimod bedre opnåelse af behandlingsmålene i graviditet. Der er brug for flere studier for at afklare, om prækonceptionel opstart er fordelagtig, så brugeren er fortrolig med systemet, når graviditet indtræder.

Hvorvidt kvinder, der er godt reguleret før og i starten af graviditeten – som vi ofte ser i Danmark – har gavn af at anvende automatiske insulinpumper, er ved at blive undersøgt i et landsdækkende multicenter-RCT, hvor 305 kvinder med T1D randomiseres før eller i tidlig graviditet til intervention med CamAPS FX eller til kontrolgruppe med vanlig insulinpen eller insulinpumpe. De følges under graviditet, fødsel og indtil en måned efter fødslen. Det primære neonatale endepunkt er barnets fødselsvægt justeret for gestationsalder og køn, det primære maternelle endepunkt er glukoseværdiernes tid i målområde 3,5-7,8 mmol/l. Studiet forventes også at kunne belyse en potentielt gunstig effekt ved prækonceptionel opstart og bidrage til en præcisering af de kliniske indikationer for brug af automatiske insulinpumper i graviditet. Studiets resultater forventes klar i 2028.