Bakteriel meningitis i Danmark 2002 og 2003

Introduktion: Bakteriel meningitis (BM) er en anmeldelsespligtig sygdom, men frekvensen af anmeldelser er muligvis korreleret med bakterieart. Derfor tog Dansk Bakteriel Meningitis Gruppe (DBMG) initiativ til en landsdækkende registrering af dyrkningsverificeret BM.

Materiale og metoder: Data vedrørende alle bakterielle fund af klinisk relevans fra cerebrospinalvæske blev indsamlet fra de klinisk mikrobiologiske afdelinger for årene 2002 og 2003. Fordelingen blev sammenlignet med opgørelser af anmeldte tilfælde fra Statens Serum Institut (SSI).

Resultater: I DBMG blev der fundet 404 tilfælde af BM. Vi fandt afvigelser i det bakteriologiske spektrum i forhold til SSI's data for Staphylococcus aureus (6,7% vs. 0,6%), Eschericha coli (3,5% vs. 0%) og andre streptokokker end Streptococcus pneumoniae (10% vs. 1,9%). Kun 66% af de tilfælde, der var registreret i DBMG, var anmeldt, og mindre end 20% af de tilfælde, der var forårsaget af S. aureus, E. coli, Enterococcus faecalis, andre streptokokker end S. pneumoniae og »andre bakterier« var anmeldt. To af 202 S. pneumoniae- isolater og to af ti Listeria monocytogenes- isolater havde nedsat følsomhed for penicillin, mens 21 af 27 S. aureus- isolater var penicillinresistente. Fem af 13 E. coli- stammer var ampicillinresistente.

Konklusion: Undersøgelsens resultater viste, at ikke alle tilfælde af BM var blevet anmeldt, og at denne praksis medførte et let fortegnet ætiologisk spektrum. Fremtidige behandlingsanbefalinger for BM bør udarbejdes i lyset heraf. Det landsdækkende samarbejde i DBMG kan fremme udviklingen af kvalitetsindikatorer for initial klinisk håndtering, diagnostik og behandling.

Trods adgang til effektiv antibiotisk behandling har bakteriel meningitis (BM) fortsat en høj letalitet (10-50%) afhængigt af den enkelte bakterieart, og hos de overlevende patienter er sequelae hyppige [1-3]. Tidligt iværksat relevant behandling har prognostisk betydning [4], og det er et mål for klinisk kvalitet, at BM-patienter modtager en sådan behandling i størst muligt omfang. Et præcist kendskab til den ætiologiske fordeling og resistensforholdene i Danmark er nødvendigt for at sikre optimale rekommandationer for empirisk behandling.

BM er en anmeldelsespligtig sygdom, og den behandlende læge skal anmelde tilfælde til embedslægeinstitution og Epidemiologisk Afdeling på Statens Serum Institut (SSI). I undersøgelser fra udlandet har man imidlertid fundet, at sådanne kliniske meldesystemer ikke er fuldt dækkende [4-6]. Nyere danske data viste en anmeldelsesfrekvens på 60-70% med en betydelig variation i anmeldelsesfrekvensen for de enkelte bakteriearter [7].

En ubalance af denne art kan fordreje billedet af det ætiologiske spektrum. Derfor tog man i Dansk Bakteriel Meningitis Gruppe (DBMG) initiativ til indsamling af data fra de klinisk mikrobiologiske afdelinger (KMA) inklusive data om antibiotikasensitivitet. Resultatet af de første to års opgørelse præsenteres hermed.

Materiale og metoder

Episoder af BM blev fundet ved søgning i de deltagende KMA'ers prøveregistre. Dyrkningsverificeret BM blev defineret ved dyrkningsfund i cerebrospinalvæske (csv) af bakterier, der blev vurderet at være af klinisk relevans af den lokale kliniske mikrobiolog, oftest efter drøftelse med en læge fra den rekvirerende afdeling. BM hos neurokirurgiske patienter blev indberettet af nogle afdelinger, men ekskluderet fra analyserne. Det samme gjaldt meningitis forårsaget af Borrelia eller Mycobacterium.

Alle 15 danske KMA tilsluttede sig DBMG-samarbejdet. For 2002 var data dog ikke tilgængelige fra Ringkjøbing, Vejle og Sønderjyllands Amter. Data blev rapporteret en gang årligt og omfattede CPR-nummer, klinisk afdeling og hospital, dato for csv-prøve, bakterielt dyrkningsfund, mikroskopifund og antibiotikasensitivitet. Kriterierne for antibiotikaresistens for de enkelte bakteriearter var fastsat af hver KMA og var ikke nødvendigvis fuldstændig overensstemmende. Afhængigt af de lokale KMA-resurser blev data suppleret med celletal, protein og glukose i csv (og glukoseratio), og disse data blev primært benyttet i vurderingen af, hvorvidt infektionen var reel.

Etik

Undersøgelsen var anmeldt til Datatilsynet (j.nr. 2002-41-2172).

Statistik

Til sammenligning af proportioner blev der benyttet χ2 -test (Epi-Info version 3.2.2 2004, WHO, Genève, Schweiz). Statistisk signifikansniveau blev fastsat ved p < 0,05.

Resultater

For 2002 omfattede DBMG-opgørelsen 12 danske amter svarende til 84% af befolkningen, mens den i 2003 var landsdækkende. I alt 404 dyrkningspositive BM-episoder blev registreret i toårsperioden. For fire bakteriearter afveg den ætiologiske fordeling begge år fra fordelingen af tilfælde, der var anmeldt til SSI: Staphylococcus aureus 6-7% vs. 0-2% (p < 0,001), streptokokker andre end Streptococcus pneumoniae 9-11% vs. 1-3% (p < 0,001), Eschericia coli 3-4% vs. 0% (p < 0,001) og andre bakterier 2-3,6% vs. 0,5-0,6% (p = 0,02) for henholdsvis DBMG-episoder og SSI-anmeldte tilfælde (Tabel 1 ). For meningokokker var hyppigheden ikke sammenlignelig, da man på SSI opgør alle tilfælde af meningokokmeningitis inklusive dyrkningsnegative tilfælde verificeret serologisk, ved antigentest eller alene ud fra det kliniske billede.

Personhenførbare anmeldelsesdata (SSI) blev samkørt med DBMG-data. I DBMG i 2003 var følgende ikke anmeldt til SSI: 18 episoder med Streptococcus pneumoniae, 13 med Staphylococcus aureus, seks med Eschericia coli, to med Enterococcus faecalis, et med Haemophilus influenzae, 16 med streptokokker andre end S. pneumoniae, tre med Listeria monocytogenes og seks andre episoder af BM (i alt 65 ud af 209) (Figur 1 ). For 2002 (hvor populationen omfattede 84% af den danske befolkning) var der tilsvarende 11 tilfælde med S. pneumoniae, 13 med S. aureus, otte med E. coli, fire med E. faecalis, 19 med streptokokker andre end S. pneumoniae og 18 med andre bakterier, der ikke var anmeldt til SSI (i alt 73 ud af 195) (Figur 1). Især DBMG-opgørelsen for 2002 rummede tilfælde, som var vanskelige at tolke på grund af mulighed for forurening. Dette gælder særligt fund af koagulasenegative stafylokokker, B. cereus og Acinetobacter species (Tabel 1 og Tabel 2 ).

Den gennemsnitlige anmeldelsesfrekvens var henholdsvis 63% (122 ud af 195) og 68% (142 ud af 209) for 2002 og 2003. Vi fandt en høj anmeldelsesfrekvens for S. pneumoniae og Neisseria meningitidis, en lavere anmeldelsesfrekvens for H. influenzae og L. monocytogenes og en meget lav anmeldelsesfrekvens for S. aureus, E. coli, streptokokker andre end S. pneumoniae, E. faecalis og andre bakterier (Figur 1). I 2003 forekom der 57 SSI-anmeldte BM tilfælde som ikke var csv-dyrkningspositive og derfor ikke forekom i DBMG-opgørelsen. Disse bestod af 14 episoder af ukendt ætiologi, 13 pneumokok- og ti meningokokbloddyrkningspositive tilfælde af klinisk meningitis, samt 17 csv-dyrkningsnegative meningokoktilfælde, der var diagnosticeret serologisk eller klinisk. De sidste tre tilfælde var bloddyrkningspositive med klinisk meningitis: et med L. monocytogenes, et med H. influenzae og et med Klebsiella pneumoniae.

For 2002 og 2003 blev der kun fundet 1% (to ud af 202) afS. pneumoniae- isolater med nedsat følsomhed for penicillin, og alle undtagen et isolat var følsomme for ceftriaxon. Alle meningokokker var følsomme for penicillin, mens to ud af ti L. monocytogenes- isolater efter de lokalt anvendte retningslinjer blev vurderet at være nedsat følsomme for penicillin; mindste hæmmende koncentration (MIC) af penicillin bestemt ved E-test (AB Biodisk, Solna, Sverige) var 0,38-0,50 μ g/ml. S. aureus var hyppigt penicillinresistent (78%, 21 ud af 27), mens meticillinresistente stammer (MRSA) ikke forekom. E. coli var resistent for ampicillin i 38% (fem ud af 13) af tilfældene og for gentamicin i 9% (et ud af 11) af tilfældene.

Diskussion

De ufuldstændige anmeldelser af BM fører til et noget fortegnet billede af det ætiologiske spektrum af BM i Danmark, idet specielt S. aureus, E. coli, streptokokker andre end S. pneumoniae, E. faecalis og »andre bakterier« bliver underrepræsenteret. Det skal pointeres, at tre ud af 15 amter ikke deltog med mikrobiologiske data i 2002, og at dette medfører en mindre usikkerhed vedrørende den præcise bakteriefordeling, som dog ikke vurderes at være væsentlig i det samlede billede. Nedsat følsomhed for penicillin forekommer fortsat sjældent herhjemme blandt pneumokokisolater fra meningitispatienter, men for andre bakteriearter må det dog kunne påregnes. For to isolater af L. monocytogenes må resultatet af MIC-bestemmelse for penicillin tolkes som »indeterminant« ifølge retningslinjer fra den svenske referencegruppe for antibiotika [9]. 82% af 106 danske kliniske isolater fra perioden 1958-2001 blev klassificeret på samme måde, uden at den generelle konsensus om behandling med penicillin eller ampicillin blev draget i tvivl [10]. I udenlandske undersøgelser har man påvist anmeldelsesfrekvenser for BM på 50-88%, og på den baggrund er en direkte laboratoriebaseret registrering blevet anbefalet [4-6]. Den konstaterede underrapportering indikerer, at et validt og mere præcist billede kan opnås ved at supplere SSI-anmeldelser med automatiserede laboratorierapporter fra KMA'er. I Danmark sker dette allerede i udtalt grad for meningokoksygdom og S. pneumoniae- bakteriæmi og meningitis. I en nyere tiårsundersøgelse af voksen-BM på et større dansk sygehus påviste man en generel anmeldelsesfrekvens på 63%, men den var betydelig lavere for S. aureus, E. coli og for streptokokker andre end S. pneumoniae [7]. I nærværende landsdækkende undersøgelse bekræftes suboptimal anmeldelse for de samme bakterier, hvilket bevirker, at S. pneumoniae og N. meningitidis får for stor vægt vurderet ud fra SSI-anmeldelsesdata (94% (337 ud af 360), når meningitis af ukendt ætiologi er trukket ud af SSI-data vs. 69% i DBMG-data) [8]. Det skal dog samtidig tages i betragtning, at laboratoriebaseret registrering kræver stringente kriterier for vurdering af lavpatogene eller ubikvitært forekommende bakterier som koagulasenegative stafylokokker, nonhæmolytiske streptokokker, Acinetobacter og Bacillus.

De fundne data bør få indflydelse på fremtidige danske rekommandationer for behandling af BM, og konsekvent inddragelse af kliniske oplysninger vedrørende alder, tilstedeværelsen af specielle risikofaktorer eller nosokomiel status vil her være ønskværdig [11, 12]. Antibiotikasensitivitet for en række bakteriearter offentliggøres årligt af et europæisk samarbejde, European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), hvori også indgår data for danske invasive isolater af pneumokokker og S. aureus (www.earsss.rivm.nl). Resultaterne af vores undersøgelse bekræfter, at forekomsten af pneumokokker med nedsat følsomhed for penicillin fortsat er lav (< 4%) i csv-isolater i Danmark, men udviklingen bør følges nøje med løbende risk-benefit- vurdering af alternativer til initialbehandling med penicillin.

I det tidligere omtalte tiårsmateriale fra et større dansk sygehus blev den kliniske håndtering fundet at være suboptimal for 33% af BM-patienterne, og den mikrobiologiske rådgivning var suboptimal hos 8%. Det faktum, at den primære indlæggelsesdiagnose i mange tilfælde ikke var meningitis, kan have bidraget hertil [7]. I den akutte rådgivningssituation bør oplysninger om specifikke risikofaktorer, patientens alder og en eventuel nosokomiel infektion være afgørende for den anbefalede initiale behandling [11]. Gennem systematisk registrering af sådanne data sammen med tidspunkt for lumbalpunktur og prøvens ankomst til laboratoriet ønsker DBMG at bidrage til udvikling af relevante kvalitetsparametre for diagnostik af og behandlingsanbefalinger for BM-patienter.

Christian N. Meyer, Medicinsk Afdeling, Roskilde Sygehus, Køgevej 5, DK-4000 Roskilde. E-mail: cnm@dadlnet.dk

Antaget: 19. oktober 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

*) Dansk Bakteriel Meningitis Gruppes øvrige medlemmer: Kursuslæge Esad Dzajic og overlæge Jens J. Christensen, Statens Serum Institut, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, 1. reservelæge Christian Østergaard, Herlev Hospital, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, overlæge Brita Bruun, Nordsjællands Hospital i Hillerød, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, overlæge Henrik Friis, Slagelse Sygehus, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, overlæge Ram Dessau, Storstrømmens Sygehus, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, afdelingslæge Hanne Holt, Odense Universitetshospital, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, overlæge Poul Kjældgaard, Sønderborg Sygehus, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, overlæge Steffen Strøbæk, Centralsygehuset i Esbjerg/Varde, Infektionsforebyggende Afdeling, overlæge Peter K. Sørensen, Vejle Sygehus, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, overlæge Jørgen Prag, Viborg Sygehus, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, overlæge Helga Schumacher , Herning Sygehus, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling. Associeret medlem overlæge Johan Kjærgaard, Bispebjerg Hospital, Enhed for Klinisk Kvalitet.

Taksigelse: Michael Galle, Annette Hartvig Christiansen og Tyra Grove Krause takkes for medvirken til håndtering af anmeldelsesdata fra Epidemiologisk Afdeling, Statens Serum Institut. Lily Benthine Lunds Fond af 1.6.1978, A.P. Møller og Hustrus fond til almene formål, og Direktør Jacob og Olga Madsens Fond takkes for økonomisk støtte til undersøgelsen.