Bakteriofager – de hjælpsomme vira

Ugeskr Læger 2020;182:V205027

Imens verden mere eller mindre er lagt ned af virusset severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, virker det umiddelbart ikke som en åbenlyst god idé at argumentere for det enorme behandlingspotentiale, som visse vira udgør. Ikke desto mindre holder bakteriofager (»fager«, vira, der værtsspecifikt angriber bakterier) potentielt nøglen til fremtidens behandling af antibiotikaresistente bakterier (ARB) og sygdomme, som er forbundet med ubalance i tarmmikrobiomet [1].

Mere end 30.000 europæere dør årligt pga. infektion med ARB. Det er lidt flere end antallet af trafikdræbte i EU. Som fremhævet af Cold et al [1] udgør fager potentielt en del af løsningen i kampen mod ARB. Bakteriofager blev første gang beskrevet 1917, og i årene derefter blev de i stigende grad brugt til behandling af bakterielle infektioner (kaldet fagterapi) [2]. Med opdagelsen af antibiotika svandt anvendelsen af fagterapi kraftigt ind og efter 2. verdenskrig anvendte kun i få lande i Østblokken stadig fagterapi. Meget tyder nu på, at fagterapi får sin renæssance i de kommende år. Fagterapi har en række fordele i frem for antibiotika: Dels udnytter de fundamentalt andre mekanismer til at angribe og dræbe bakterier med, end antibiotika gør, så selv panresistente bakterier kan slås ned, dels er fager værtsspecifikke, så der sker ingen skade på kommensale mikroorganismer i f.eks. tarmen, hvilket der ellers typisk gør ved oralt indtag af antibiotika. Værtsspecificiteten er dog også fagterapiens akilleshæl, da det kan være udfordrende at finde en passende fag til at angribe en given bakterie. Ligeledes vil bakterien med tiden udvikle resistens over for fagen [2]. Fagen vil dog med tiden også mutere, så den igen kan inficere og dræbe bakterien, dvs. der eksisterer en form for våbenkapløb mellem fag og bakterie – og i laboratoriet kan denne proces hjælpes på vej, så der kan udvikles fagcocktails, der effektivt kan angribe bakterien. For nuværende er der på www.clinicaltrials.gov registreret en håndfuld kliniske studier, hvor fagterapi testes bl.a. til behandling af urinvejsinfektioner, brandsår, diabetisk fodsår, og enteroinvasive Escherichia coli, ligesom behandling af multiresistente Pseudomonas aeruginosa hos lungetransplanterede er beskrevet [1].

En række sygdomme, herunder livsstilssygdomme og autoimmune sygdomme, er tæt forbundet med ubalance i tarmmikrobiomet. Det har desværre vist sig at være meget komplekst at genoprette balancen og dermed fjerne eller mindske symptomerne, men i en række nyere studier peges der på, at løsningen meget vel kan være fager. Endolysinproducerende Enterococcus faecalis i tarmmikrobiomet hos patienter med alkoholisk hepatitis er forbundet med en stærkt forværret prognose. Oral administration af E. faecalis-specifikke fager reducerer (i mus) forekomsten af E. faecalis signifikant og forbedrer prognosen markant [3]. Behandling af tilbagevendende antibiotikaassocieret diarré forårsaget af Clostridioides difficile behandles i dag ofte (og med succes) vha. fækal mikrobiotatransplantation (FMT) fra en rask donor til en C. difficile-inficeret patient. Hypotesen har været, at donormikrobiomet stabiliserer tarmmikrobiomet i patienten, hvorfor C. difficile ikke kan genetablere sig. Det var derfor overraskende, at fækal filtrat-transplantation (FFT, opslæmmet fæces filtreret gennem 0,45 mm filter, hvorved bakterier fjernes) virker lige så godt som FMT [4]. Ligeledes har vi for nylig vist, at det med FFT fra en slank mus på lavfedtdiæt til mus på højfedtdiæt i høj grad er muligt at overføre fænotypen, således at musene på højfedtdiæt tager mindre på end placebobehandlede mus og bevarer god glukosemetabolisme [5]. FMT regnes generelt for at være en sikker behandling, men der er enkelte eksempler på alvorlige bivirkninger (herunder dødsfald) pga. overførsel af patogener. Da der ved FFT ikke overføres bakterier, udgør det ikke en risiko. Dog vil eukaryote vira overføres ved både FMT og FFT, men der arbejdes på at udvikle FFT, hvor de eukaryote vira er fjernet.

Der er endnu lovgivningsmæssige og produktionspraktiske udfordringer med klinisk brug af fager og komplekse viromer (FFT), men potentialet er stort, og fager vil efter al sandsynlighed finde fremtidig anvendelse i sundhedsvæsenet.

Korrespondance: Dennis Sandris Nielsen,Københavns Universitet, Institut for Fødevarevidenskab. E-maoil: dn@food.ku.dk
Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelig sammen med lederen på Ugeskriftet.dk