Bardet-Biedl-syndrom (BBS) er en sjælden, arvelig sygdom, der involverer mange organsystemer, den er karakteriseret ved retinal dystrofi, postaksial polydaktyli, adipositas, hypogenitalisme, renale manifestationer og indlæringsvanskeligheder. Fænotypisk er det en heterogen gruppe med stor variation fra person til person, også inden for samme familie. Indtil for få år siden antog man, at BBS udelukkende nedarvedes recessivt, men flere forskergrupper har nu vist, at der også er tilfælde, hvor der kræves tre mutationer i to loci, for at sygdommen udtrykkes: to mutationer i samme locus og en tredje mutation i et andet locus. Dette nye nedarvningsmønster er blevet kaldt triallelisk nedarvning og føjer hermed endnu en variation til et stadigt voksende antal eksempler på non-Mendelsk arvegang. Artiklens formål er at give en oversigt over et komplekst genetisk syndrom og at illustrere, hvorledes udforskningen af gener på længere sigt kan føre til ny viden om mere almindelige tilstande som fedme, retinitis pigmentosa, dysmorf udvikling og nyreforandringer.
Formålet med denne artikel er at give en oversigt over et sjældent genetisk syndrom, Bardet-Biedl-syndrom (BBS), for at illustrere, hvordan udforskningen af gener på længere sigt kan føre til ny viden om mere almindelige tilstande som fedme, retinal dystrofi, dysmorfologi og kognitive udviklingsforstyrrelser. Derudover er BBS et eksempel på et non-Mendelsk nedarvningsmønster med involvering af flere gener og kan derved bidrage til en fremtidig øget forståelse af komplekse polygene sygdomme.
Indtil for nogle få år siden antog man, at BBS udelukkende nedarvedes autosomalt recessivt [1, 2], men flere grupper har nu vist, at der også er tilfælde, hvor der kræves tre mutationer i to loci: en mutation i begge alleler i et locus og en tredje mutation i et enkelt allel i et andet locus [3-6]. Denne tredje mutation kan være afgørende for både tilstedeværelse af sygdom og sværhedsgraden af sygdommen. Katsanis et al kaldte dette triallelisk nedarvning [5], mens Burghes et al foreslog termen recessive inheritance with a modifier of penetrance [7].
Seks gener er klonet, BBS1, BBS2, BBS4, BBS6, BBS7 og BBS8, og gensekvenserne er således kendte [8-13]. Yderligere er der udpeget to større genomiske områder, som hvert indeholder mindst et BBS-gen, BBS3 og BBS5 [14, 15]. Meget tyder således på en kompleks arvegang, som yderligere kompliceres af en stor heterogenitet med hensyn til fænotypen.
Første gang man blev opmærksom på det, der nu kendes som BBS, var i 1866, hvor Laurence & Moon beskrev fire søskende med retinitis pigmentosa, mental retardering og hypogenitalisme hos drengene [16]. Senere i 1920 og 1922 beskrev både Bardet & Biedl nogle patienter med polydaktyli, retinitis pigmentosa, adipositas, hypogenitalisme og nedsat intelligens [17, 18]. Disse patientbeskrivelser blev senere sammenkædet og initialt kaldt Laurence-Moon-Bardet-Biedl-syndrom [19]. I dag er der overvejende enighed om, at der er tale om to separate sygdomsenheder [1]. Laurence-Moon-syndromet er karakteriseret ved retinal dystrofi, mental retardering, hypogenitalisme (mandlig) og spastiske pareser, og BBS er karakteriseret ved retinal dystrofi, hypogenitalisme (mandlig), adipositas, postaksial polydaktyli, renale manifestationer og indlæringsvanskeligheder [20, 21]. I praksis kan det være vanskeligt at adskille de to syndromer.
Diagnostiske kriterier
De oprindelig foreslåede diagnostiske kriterier blev udarbejdet af Schachat & Maumenee og er for nylig blevet revideret af Beales [20, 21]. I litteraturen er der derudover beskrevet et bredt spektrum af andre relaterede anomalier, som er til stede i meget varierende grad hos BBS-patienterne, her kaldet bikriterier [1, 2, 21-24]. Fire hovedkriterier eller tre hovedkriterier plus to bikriterier er diagnostiske for syndromet (Figur 1 ).
Kliniske manifestationer
Retinal dystrofi
Det mest konstante træk ved BBS er den retinale dystrofi, retinitis pigmentosa, som for BBS skiller sig ud ved på et tidligt tidspunkt at involvere området omkring nethindens gule plet, macula lutea (Figur 2 ) [1, 25]. For patienterne betyder det tab af synsfunktion begyndende med natteblindhed i 4-8-års-alderen progredierende mod blindhed i 2.-3. decennium [21, 24]. I en dansk opgørelse fra 1990 var 50% blinde før 18-års-alderen, mens alle var blinde, før de blev 30 år. BBS-patienterne i denne undersøgelse udgjorde 5% af alle (n = 1.301) danske patienter med retinal dystrofi [26].
Foruden retinal dystrofi ses en lang række andre øjensymptomer som katarakt, glaukom, skelen, opticus atrofi og nystagmus. En stor del af patienterne er tillige myope [22, 24].
Dysmorfe ekstremiteter
Den hyppigste form for ekstremitetsdysmorfologi er den postaksiale polydaktyli, som findes hos to tredjedele af patienterne varierende fra en enkelt rudimentær finger/tå til en ekstra finger/tå på hver ekstremitet [1, 2, 21, 22, 24]. Syndaktyli og brakydaktyli er også hyppigt forekommende hos patienterne (Figur 3 ).
Overvægt
BBS-børnene er vægtmæssigt ikke påfaldende ved fødslen, idet fedmen først ses omkring 2-3-års-alderen [24]. Som voksne har patienterne fedmefordelingen centralt på truncus og proksimalt på ekstremiteterne. 72-94% af BBS-patienterne angives at være overvægtige, og for en stor del af disse er der tale om egentlig patologisk adipositas (body mass index (BMI) > 40 kg/m2 ) [21, 22].
Hypogenitalisme
Hypogenitalisme er et hyppigt fund hos afficerede mænd. Det er kendetegnet ved en lille penis og små testikler, eventuelt manglende descensus. Sekundæ re kønstræk udvikles, om end puberteten kan være forsinket. Der er muligvis tale om primær hypogonadisme. Fertiliteten for de mandlige BBS-patienter er nær nul [2, 22].
Kvinderne kan have genitale anomalier som vaginal atresi og hydrometrokolpos, men det er ikke et hyppigt fund. De fleste af kvinderne har uregelmæssig menstruation med nedsat fertilitet. Der er dog rapporteret om flere BBS-kvinder, der har fået raske, velskabte børn [2, 22].
Nyrer
Omkring to tredjedele af patienterne har polydipsi og polyuri, idet deres evne til at koncentrere urinen er nedsat. Undersøgelse af nyrerne vil typisk vise strukturelle forandringer, og 30% af patienterne forventes før eller siden at få symptomer fra nyrer og urinveje. Urogenitale misdannelser med udvikling af nefrogen hypertension og udvikling af uræmi er den alvorligste og den hyppigste årsag til for tidlig død blandt BBS-patienterne. Den gennemsnitlige levealder ved ubehandlet nyrelidelse er væsentlig nedsat [21, 27, 28].
Indlæringsvanskeligheder
Størstedelen af patienterne er præget af indlæringsvanskeligheder med en mild til moderat grad af mental retardering, og færre end 10% antages at være svært mentalt retarderet. På trods af en noget nær normal intelligens, kan patienterne dog ofte adfærdsmæssigt være påfaldende med en uhæmmet adfærd [1, 22, 29].
Alder ved diagnosetidspunkt
Det er ofte øjensymptomerne, der leder til diagnosen BBS, hvilket sker, når børnene bliver generet af natteblindhed eller får behov for briller på grund af nærsynethed. De danske BBS-patienter er alle blevet diagnosticeret før 18-års-alderen, og halvdelen har fået diagnosen stillet, inden de blev seks år gamle [25]. I udenlandske opgørelser varierer gennemsnitsalderen på diagnosetidspunktet fra 9 år til 15 år [21].
Levealderen for BBS-patienter er nedsat og skyldes i langt de fleste tilfælde nefrologiske eller kardiale komplikationer [24, 28].
Differentialdiagnoser
I praksis er Cohen-syndrom den vigtigste differentialdiagnose. Laurence-Moon-syndrom og Alström-syndrom er begge nært beslægtede med BBS, men forekommer meget sjældent. Af andre differentialdiagnoser kan nævnes Prader-Willi-syndrom og McKusick-Kaufman-syndrom, af hvilke sidstnævnte specielt er en differentialdiagnose i neonatal- perioden [20, 30].
Prævalens
BBS er relativ sjældent forekommende. I Danmark fødes 1-2 børn om året med BBS, og ifølge tal fra Retinitis Pigmentosa Registret på Statens Øjenklinik er prævalensen i befolkningen som helhed omkring 1 pr. 60.000 [25]. I de fleste andre vestlige lande er forekomsten af BBS imidlertid lavere, 1 pr. 125.000- 1 pr. 160.000 [1, 29]. Hvorfor der er flere BBS-patienter i Danmark end i de lande, vi sammenligner os med, er uvist. Måske er vi bedre til at stille diagnosen, eller vi har en reel større forekomst af BBS.
Arvegangen
Man har oprindelig antaget, at BBS nedarves autosomalt recessivt [1, 2]. Med udgangspunkt i en autosomal recessiv arvegang er BBS blevet kortlagt til otte loci: BBS1 på 11q13, BBS2 på 16q21, BBS3 på 3p13, BBS4 på 15q22.2-q23, BBS5 på 2q31, BBS6 på 20p12, BBS7 på 4q27 og BBS8 på 14q32.11 [8-10, 14, 15, 31-33]. Den recessive arvegang er korrekt for nogle BBS-tilfælde, men i nyere undersøgelser har man fundet, at der er tilfælde, hvor arvegangen er meget mere kompleks end dette, kaldet triallelisk arvegang (Figur 4 ) [3-6]. Katsanis et al viste som de første, at kliniske manifestationer af nogle former for BBS krævede recessive mutationer i et af de på daværende tidspunkt seks kendte loci og yderligere en mutation i et andet locus (BBS2 og BBS6 ) [5]. Siden denne opdagelse er der identificeret flere familier med tre sygdomsfremkaldende mutationer, og der er beskrevet et enkelt tilfælde, hvor der ligefrem er fundet fire formodentlig sygdomsfremkaldende mutationer [6]. Alle de identificerede BBS-gener - fraset det nylig klonede BBS8- gen - er i varierende grad vist at være impliceret i triallelisk nedarvning, og ud fra den nuværende viden antages omkring 15% af BBS-patienterne at være involveret i triallelisk nedarvning [4].
For nogle af familierne ser det ud til, at den tredje mutation er nødvendig for tilstedeværelse af sygdom (on/off- effekt) [5], mens der blandt andre afficerede ses et mønster, hvor afficerede med tre mutationer tilsyneladende har sværere kliniske manifestationer end deres afficerede søskende med kun to recessive mutationer [3]. Tydeligvis er den tredje mutation her ikke nødvendig, for at sygdommen kommer til udtryk, og man må derfor antage, at der er en modificerende/forværrende effekt af den tredje mutation. Som forklaring på disse forskelle kan man forestille sig en sygdomsmodel, der strækker sig fra asymptomatiske/subkliniske fænotyper hos individer med to mutationer til svære fænotyper hos syge personer med to mutationer. Fordelingen af disse individer kan forskubbes ved introduktion af en tredje mutation. Introduktion af en tredje mutation med on/off- virkning vil kun have betydning for de asymptomatiske/subkliniske personer, som derved bliver syge. Derimod vil en modificerende tredje mutation skubbe hele sygdomsspektret mod en sværere fænotype, hvorved de ellers asymptomatiske personer får kliniske manifestationer i mild grad, mens de svært afficerede vil blive endnu sværere afficerede [3].
Opdagelsen af triallelisk nedarvning føjer endnu en variation til et stadig voksende antal eksempler på non-Mendelsk arvegang og kan opfattes som et simpelt eksempel på fænotypedannelsen ved polygene sygdomme.
BBS-genotyper
Seks BBS-gener er klonede: BBS1, BBS2, BBS4, BBS6, BBS7 og BBS8 . Der er stor variation med hensyn til, hvilke BBS-genotyper der er involveret i forskellige befolkningsgrupper og i hvor stor grad [8-13]. Blandt de otte loci synes BBS1 at være det hyppigst involverede BBS-gen, specielt blandt kaukasider, hvor det er impliceret i 20-25% af tilfældene. Der er fundet mange forskellige mutationer, både missense, nonsense og frameshift, og kun en enkelt mutation er særlig hyppig, BBS1-mutationen M390R. BBS1- mutationer synes overvejende at nedarves autosomalt recessivt [4]. Derimod ser det ud til at, mutationer i BBS2 og BBS6 ofte er involveret i triallelisk nedarvning, og den indtil nu hyppigste kombination i triallelisk nedarvning er BBS6- og BBS2-alleler [3].
Flere har uden held forsøgt at påvise korrelationer mellem genotypen og forskelle i højde, fordeling af polydaktyli, grad af fedme eller retinal dystrofi, men intet tyder på en reel sammenhæng. De foreliggende undersøgelser bygger imidlertid på små patientmaterialer [21, 24, 31, 34].
De danske Bardet-Biedl-patienter
Vi gennemfører aktuelt på Kennedy Instituttet - Statens Øjenklinik et projekt, hvor vi undersøger den genetiske baggrund hos de danske Bardet-Biedl-patienter. Gennem Retinitis Pigmentosa Registret på Statens Øjenklinik er der identificeret 100 danske BBS-patienter, og af disse indgår 60 patienter fra 53 familier i vores undersøgelse. Yderligere fire familier indgår i en udenlandsk undersøgelse, så samlet set regner vi med at få et godt indblik i mutationsmønstret hos danske BBS-patienter.
Vi har på nuværende tidspunkt undersøgt for den hyppige BBS1- mutation, M390R, og fundet den i homozygot form hos ni familier, mens en enkelt person er heterozygot med hensyn til M390R, hvilket vil sige, at 17% af BBS-patienterne har denne mutation i homozygot form (allelfrekvens 0,18).
BBS-gener, struktur og funktion
Funktionen af BBS-generne er endnu ukendt. De er ubikvitært udtrykt [8-13], og den seneste forskning har vist, at BBS1-, BBS2-, BBS7- og BBS8-ortologener hos C. elegans er lokaliseret til centrosomer og basallegemer i cilierede celler. Sådanne celler findes blandt andet i fotoreceptorerne i retina, i epitelet i tuba uterina og ductes efferentes testes, og også flagellerne i spermatozoer hører til denne gruppe, hvilket er sammenfaldende med nogle af de organsystemer, hvorfra patienterne udviser symptomer. BBS8 (human) er også vist at være lokaliseret til basallegemet samt i centrosomet i cilierede celler [8].
Den cellulære samlokalisation af BBS-proteinerne samt det faktum, at mutationer i de kendte BBS-gener kan fremkalde identiske fænotyper, indikerer, at BBS-proteinerne enten indgår i samme biokemiske proces eller udøver parallelle funktioner. BBS8 og BBS4 er vist at interagere med samme protein, PCM1 (pericentriolar material 1), som har betydning for ciliogenesen, det vil sige dannelsen af funktionelle cilier [8]. BBS1, BBS2 og BBS7 indeholder ikke motiver eller domæner, som er kendte fra andre gener, men derimod udviser de tre gener en vis lighed [9]. BBS4 udviser homologi til O-bundet N-acetylglukosamin transferase (OGT) [11]. OGT modificerer et stort antal nukleære og cytoplasmatiske proteiner ved at koble O-Glc-Nac på serin og threonin og spiller en vigtig rolle i signaltransduktion [35]. OGT er vist at binde til proteiner indeholdende et coiled coil-domæne. BBS2 indeholder et sådant coiled coil-domæne [36]. BBS6-proteinet ligner i sin struktur gruppe-II-chaperoniner, som er proteiner, der indgår i foldning af cellulære proteiner. Chaperoniner er en undergruppe af chaperoner, som allerede er vist at være involveret i patogenesen til flere sygdomme hos mennesket (blandt andet kongenit katarakt, desminrelateret myopati og Charlevoix-Saguenays spastiske ataksi) [37].
Eftersom BBS6 's funktion formentlig er at indgå i foldning af proteiner, er det ikke usandsynligt, at et eller flere af de andre BBS-proteiner, eventuelt i form af et supramolekylært proteinkompleks, kan være et substrat for BBS6-chaperoninkomplekset.
Hvis den tilgrundliggende defekt skal findes i relation til cilierede celler, kan det forklare den retinale dystrofi, idet BBS8 er lokaliseret til forbindelsesciliet i stav- og tapcellerne i retina [8]. En undersøgelse af ekspressionen af osm-5, som er C. elegans -ortologen af musens Tg737- polycystiske nyresygdomsgen, viste samme udtryksmønster som de føromtalte BBS1-, BBS2-, BBS7- og BBS8- ortologer [8], hvilket måske kan forklare, at BBS-patienterne har renale anomalier. Eftersom BBS8 er blevet påvist i cilierede neuroner, er der en sandsynlighed for, at en defekt her kan have en sammenhæng med de kognitive deficit, man ser hos BBS-patienterne.
Hypogenitalisme og nedsat fertilitet kan også forklares med ciliedysfunktion, hvis det cilierede epitel i tuba uterina og ductes efferentes testis ikke har velfungerende cilier. Samtidig må der forventes manglende mature spermatozoer, hvis der ikke kan dannes funktionsdygtige flageller.
En defekt i genet DNAI1, som koder for axonemal dynein intermediate chain, bevirker Kartagener syndrom, som er et andet syndrom, der også er betinget af en ciliedysfunktion [38]. Dette syndrom er blandt andet karakteriseret ved situs inversus, hvilket er set hos syv Bardet-Biedl-patienter med mutationer i forskellige BBS-gener [8].
Afslutning
Det er sandsynliggjort, at en defekt ciliogenese kan være central i udviklingen af BBS, men der er stadig mange ubesvarede spørgsmål. Man regner med, at mutationer i de nuværende kendte otte loci kun kan forklare omkring halvdelen af BBS-tilfældene, så selv om mange gener nu er identificeret med hensyn til BBS, må der yderligere findes et eller flere gener. Oplagte kandidatgener kunne være gener, der er involveret i ciliogenesen, eller gener med betydning for funktionen af cilierne. Flere af de kendte gener for retinitis pigmentosa vides at have betydning for ciliefunktionen (RP1, RPGR), hvilket også gør sig gældende ved Ushers syndrom type 1 (MYO7A, CDH23) [39]. Et andet kendt RP-gen, TULP1, er hos musen vist at være nært forbundet med udvikling af fedme foruden retinitis pigmentosa [40].
Med opdagelsen af et nyt nedarvningsmønster, den trialleliske arvegang, har vi fået indblik i, at der er et nyt uudforsket land mellem simpel Mendelsk nedarvning og non-Mendelsk nedarvede, polygene sygdomme. En nærmere analyse af og forståelse for BBS's molekylærbiologi kan desuden bidrage til forståelse af mekanismer ved retinal dystrofi, fedme og neuronal dysfunktion/indlæringsvanskeligheder.
Tina Duelund Hjortshøj, John F. Kennedy Instituttet - Statens Øjenklinik, Gl. Landevej 7, DK-2600 Glostrup. E-mail: tid@kennedy.dk
Antaget: 16. juni 2004
Interessekonflikter: Ingen angivet
Taksigelser: Øjenfonden og Øjenforeningen Værn om Synet takkes for økonomisk støtte.
Summary
Summary Bardet-Biedl syndrome: insight into this rare inherited disease can lead to new knowledge of molecular mechanisms Ugeskr Læger 2005;167:2394-2398 Bardet-Biedl syndrome (BBS) is a rare inherited systemic disease involving retinal dystrophy, postaxial polydactyly, obesity, hypogenitalism, urological manifestations and learning disabilities. Persons suffering from BBS are characterized by great genetic heterogeneity and considerable phenotypic variability, not only between families but also within families. Until recently, BBS was exclusively thought to be an autosomal recessive disease, but it has recently been shown that in some cases the disorder is inherited in a new manner, called triallelic inheritance. In these cases, three mutations are required to manifest the disease: two mutations at one locus and the third at a different locus. The aim of this article is to give an overview of this complex genetic syndrome, thereby illustrating how further genetic research may provide new knowledge leading to a better understanding of more common disorders such as obesity, retinal dystrophy, various dysmorphologies and cognitive disturbances.
Referencer
- Ammam F. Investigation cliniques et génétiques sur le syndrome de Bardet-Biedl en Suisse. J Genet Hum 1970;18:310.
- Bell J. The Laurence-Moon syndrome. I: Penrose LS, ed. The treasury of human inheritance. London: Cambridge University Press, 1958:51-96.
- Badano JL, Kim JC, Hoskins BE et al. Heterozygous mutations in BBS1, BBS2 and BBS6 have a potential epistatic effect on Bardet-Biedl patients with two mutations at a second BBS locus. Hum Mol Genet 2003;12:1651-9.
- Beales PL, Badano JL, Ross AJ et al. Genetic interaction of BBS1 mutations with alleles at other BBS loci can result in non-Mendelian Bardet-Biedl syndrome. Am J Hum Genet 2003;72:1187-99.
- Katsanis N, Ansley SJ, Badano JL et al. Triallelic inheritance in Bardet-Biedl syndrome, a Mendelian recessive disorder. Science 2001;293:2256-9.
- Katsanis N, Eichers ER, Ansley SJ et al. BBS4 is a minor contributor to Bardet-Biedl syndrome and may also participate in triallelic inheritance. Am J Hum Genet 2002;71:22-9.
- Burghes AH, Vaessin HE, de la Chapelle A. Genetics. The land between Mendelian and multifactorial inheritance. Science 2001;293:2213-4.
- Ansley SJ, Badano JL, Blacque OE et al. Basal body dysfunction is a likely cause of pleiotropic Bardet-Biedl syndrome. Nature 2003;425:628-33.
- Badano JL, Ansley SJ, Leitch CC et al. Identification of a novel Bardet-Biedl syndrome protein, BBS7, that shares structural features with BBS1 and BBS2. Am J Hum Genet 2003;72:650-8.
- Katsanis N, Beales PL, Woods MO et al. Mutations in MKKS cause obesity, retinal dystrophy and renal malformations associated with Bardet-Biedl syndrome. Nat Genet 2000;26:67-70.
- Mykytyn K, Braun T, Carmi R et al. Identification of the gene that, when mutated, causes the human obesity syndrome BBS4. Nat Genet 2001; 28:188-91.
- Mykytyn K, Nishimura DY, Searby CC et al. Identification of the gene (BBS1) most commonly involved in Bardet-Biedl syndrome, a complex human obesity syndrome. Nat Genet 2002;31:435-8.
- Nishimura DY, Searby CC, Carmi R et al. Positional cloning of a novel gene on chromosome 16q causing Bardet-Biedl syndrome (BBS2). Hum Mol Genet 2001;10:865-74.
- Sheffield VC, Carmi R, Kwitek-Black A et al. Identification of a Bardet-Biedl syndrome locus on chromosome 3 and evaluation of an efficient approach to homozygosity mapping. Hum Mol Genet 1994;3:1331-5.
- Young TL, Penney L, Woods MO et al. A fifth locus for Bardet-Biedl syndrome maps to chromosome 2q31. Am J Hum Genet 1999;64:900-4.
- Laurence J, Moon R. Four cases of retinitis pigmentosa occurring in the same family, and accompanied by general imperfections of development. Ophthalmol Rev 1866;2:32-41.
- Bardet G. Sur un syndrome d'obesité congenitale avec polydactylie et retinite pigmentaire (contribution a l'etude des formes cliniques de l'obesité hypophysaire). Thesis 1920.
- Biedl A. Ein geschwisterpaar mit adiposo genitaler dystrophie. Dtsch Med Wochenschr 1922;48:1630.
- Solis-Cohen S, Weiss E. Dystophies adipositogenitales, with atypical retinitis pigmentosa and mental deficiency. Am J Med Sci 1925;169:489.
- Schachat AP, Maumenee IH. Bardet-Biedl syndrome and related disorders. Arch Ophthalmol 1982;100:285-8.
- Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS et al. New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. J Med Genet 1999; 36:437-46.
- Green JS, Parfrey PS, Harnett JD et al. The cardinal manifestations of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-Moon-Biedl syndrome. N Engl J Med 1989;321:1002-9.
- Hrynchak PK. Bardet-Biedl syndrome. Optom Vis Sci 2000;77:236-43.
- Riise R. Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome. Acta Ophthalmol Scand Suppl 1998;226:1-28.
- Haim M. Epidemiology of retinitis pigmentosa in Denmark. Acta Ophthalmol Scand Suppl 2002;80:1-34.
- Haim M. Prevalence of retinitis pigmentosa and allied disorders in Denmark. II. Systemic involvement and age at onset. Acta Ophthalmol 1992;70:417-26.
- David A, Bitoun P, Lacombe D et al. Hydrometrocolpos and polydactyly: a common neonatal presentation of Bardet-Biedl and McKusick-Kaufman syndromes. J Med Genet 1999;36:599-603.
- O'Dea D, Parfrey PS, Harnett JD et al. The importance of renal impairment in the natural history of Bardet-Biedl syndrome. Am J Kidney Dis 1996;27: 776-83.
- Beales PL, Warner AM, Hitman GA et al. Bardet-Biedl syndrome: a molecular and phenotypic study of 18 families. J Med Genet 1997;34:92-8.
- Schaap C, Ten Tusscher MP, Schrander JJ et al. Phenotypic overlap between McKusick-Kaufman and Bardet-Biedl syndromes: are they related? Eur J Pediatr 1998;157:170-1.
- Carmi R, Elbedour K, Stone EM et al. Phenotypic differences among patients with Bardet-Biedl syndrome linked to three different chromosome loci. Am J Med Genet 1995;59:199-203.
- Kwitek-Black AE, Carmi R, Duyk GM et al. Linkage of Bardet-Biedl syndrome to chromosome 16q and evidence for non-allelic genetic heterogeneity. Nat Genet 1993;5:392-6.
- Leppert M, Baird L, Anderson KL et al. Bardet-Biedl syndrome is linked to DNA markers on chromosome 11q and is genetically heterogeneous. Nat Genet 1994;7:108-12.
- Riise R, Tornqvist K, Wright AF et al. The phenotype in Norwegian patients with Bardet-Biedl syndrome with mutations in the BBS4 gene. Arch Ophthalmol 2002;120:1364-7.
- Wells L, Vosseller K, Hart GW. Glycosylation of nucleocytoplasmic proteins: signal transduction and O-GlcNAc. Science 2001;291:2376-8.
- Katsanis N, Lupski JR, Beales PL. Exploring the molecular basis of Bardet-Biedl syndrome. Hum Mol Genet 2001;10:2293-9.
- Slavotinek AM, Biesecker LG. Unfolding the role of chaperones and chaperonins in human disease. Trends Genet 2001;17:528-35.
- Guichard C, Harricane MC, Lafitte JJ et al. Axonemal dynein intermediate-chain gene (DNAI1) mutations result in situs inversus and primary ciliary dyskinesia (Kartagener syndrome). Am J Hum Genet 2001;68:1030-5.
- Koenig R. Bardet-Biedl syndrome and Usher syndrome. Dev Ophthalmol 2003;37:126-40.
- Ikeda A, Naggert JK, Nishina PM. Genetic modification of retinal degeneration in tubby mice. Exp Eye Res 2002;74:455-61.