Behandling af blødende gastroduodenalt peptisk ulcus

I en ny dansk opgørelse blev 1.700 patienter årligt (31 ud af 100.000 indbyggere) behandlet for blødende ulcus. 20% reblødte, 8% blev opereret, og 11% døde. Sår med blødning, synligt kar eller fastsiddende koagel (Forrest klasse Ia-IIb) behandles med kombinations- eller termometode, monoterapi med injektion er utilstrækkeligt. Adjuvant sekretionshæmning reducerer reblødningsraten og behovet for kirurgi, men ikke mortaliteten. Effekt af tranexamsyre er usikker. Helicobacter skal diagnosticeres og eradikeres. Rutinemæssig second look -endoskopi er ikke omkostningseffektivt. Behandling i særlige enheder reducerer muligvis mortaliteten.

Formålet med denne oversigtsartikel er at resumere de nyere arbejder om behandling af blødende ulcus. Artiklerne er fundet ved søgning i Pubmed-, Embase- og Cochrane-databaserne og ved gennemgang af abstraktsamlingerne fra United European Gastroenterology Week og Digestive Disease Week 1996-2006. Randomiserede undersøgelser og metaanalyser er prioriteret.

Epidemiologi

Øvre gastrointestinal blødning er hyppigt årsag til akut indlæggelse og behandling på medicinske og kirurgiske afdelinger. Hos 35-50% af patienterne er årsagen gastroduodenalt ulcus. I Danmark var der i 2003 6.131 indlæggelser og 6.288 ambulante besøg på offentlige sygehuse med hoved- eller bidiagnose ulcus i mavesæk eller tolvfingertarm. Ved 3.059 indlæggelser var udskrivningsdiagnosen blødende ulcus, hvilket svarer til 71 ud af 100.000 indbyggere > 16 år (Landspatientregisteret (LPR)). I et registerstudie med validering af diagnosekoderne (93% var rigtige) fra Fyns Amt var incidensen 56 ud af 100.000 i perioden 1993-2002 [1].

I Det Nationale Indikatorprojekt (NIP) registrerede man i 2003-2005 årligt ca. 1.700 med endoskopisk verificeret peptisk ulcus hos patienter indlagt med tegn på øvre gastrointestinal blødning (www.nip.dk).

Forskellen skyldes sandsynligvis underrapportering i NIP, og/eller at koderne for blødende peptisk ulcus fejlagtigt er anvendt på f.eks. Mallory-Weiss' læsion og Dieulafoys ulceration, hæmoragisk gastritis, angiodysplasier eller på patienter uden endoskopisk verifikation. Omvendt kunne ca. 15% af patienterne, der var rapporteret til NIP med detaljerede oplysninger om endoskopisk verificeret blødende ulcus, ikke findes i LPR og er således forkert kodet i forbindelse med afslutning af forløbet på afdelingerne.

Behandlingsresultater og prognose

I Danmark var reblødningsraten i 2003-2005 21%, 8% blev opereret, og 30-dages-mortaliteten var 11% [2]. Hyppigheden af kirurgi var i andre større serier 12-24%. I den første større danske undersøgelse fem år efter introduktionen af endoskopisk behandling fandt Wara i 1985, at i alt 34% måtte opereres [3]. Disse var kredsløbsinstabile primært, og man opnåede som noget nyt således at operation kunne undgås hos to tredjedele. Den gradvise reduktion i operationsraten i de følgende 20 år skyldes formentlig forbedrede behandlingsprincipper og bedre udrustning, og en efterhånden konsekvent anvendelse af den evidensbaserede aktive endoskopiske behandling ved reblødning i stedet for umiddelbar operation. Ved reblødning opnåedes i 2003-2005 endoskopisk hæmostase hos 75%, men 30-dages-mortaliteten var signifikant højere i gruppen, der reblødte (21%) [4].

Hvis der opstår blødning under indlæggelse af anden årsag, er mortaliteten højere, end når indlæggelsesårsagen er gastrointestinal blødning (33% vs. 10-12% i en engelsk undersøgelse af 4.185 forløb [5]).

Modtagelse og risikovurdering

Ved ankomsten til hospital skal kredsløbsinstabile patienter resusciteres og stabiliseres med volumensubstitution hurtigst muligt, hvilket reducerer hyppigheden af myokardieinfarkt og død.

En initial risikovurdering vha. et valideret scoresystem er vigtig, så de 20%, der fortsætter med at bløde, kan spores og allokeres til semiintensiv eller intensiv observation og behandling. Det bedste validerede risikoscoringssystem er udviklet af Rockall et al på baggrund af en omfattende prospektiv undersøgelse i Storbritannien [6]. Risiko for reblødning og død beregnes [6] ud fra alder, shock, komorbiditet og endoskopiske fund (blod i ventriklen og/eller ulcus type Forrest Ia-IIb (Tabel 1 , Tabel 2 og Tabel 3 )).

Endoskopisk diagnostik og behandling

Ved blødning på grund af ulcus i ventrikel eller duodenum er endoskopi effektivt og afgørende for såvel diagnostik, risikostratifikation, blødningsstandsning og for behandling af reblødning.

Fremskyndet endoskopi ved blodigt aspirat støttes af, at man i en randomiseret undersøgelse har påvist, at endoskopi inden 12 timer reducerer transfusionsbehovet og indlæggelsesvarigheden signifikant [9].

I NIP anbefales prioritering efter patientens tilstand: kredsløbspåvirkede (systolisk blodtryk (BT) < 100 mmHg og p > 100 pr. minut) bør endoskoperes inden tre timer, stabile med risikofaktorer (> 60 år eller hæmoglobin (Hgb) < 6,0 mmol/l eller malign sygdom, aids, diabetes, hjertesygdom, kronisk obstruktiv lungesygdom eller levercirrose) inden 24 timer og stabile uden risikofaktorer inden 48 timer (se www.nip.dk).

Ophævelse af svælgreflekserne kan medføre risiko for opkastning og aspiration under endoskopien [10]. Lungeinfiltrater, der kan tilskrives aspiration under endoskopi, forekommer imidlertid hos op mod halvdelen af patienterne, uafhængigt af om de har været intuberet eller ej, hvorfor selektiv anvendelse af intubation tilrådes [10].

Endoskopisk diagnostik

Overblikket lettes væsentligt, ved at patienten lejres på venstre side med hovedet lavt. 250 mg erytromycin givet intravenøst (i.v.) 20-90 minutter før endoskopien medfører bedre overblik og hurtigere procedure, da koagler og blod tømmes fra ventriklen [11].

Hvis der ved gastroskopien ses blod, men ingen blødningskilde, bør blod i fundus suges op. Ses der fortsat ingen blødningskilde, k an man ved gentagen gastroskopi oftest finde en primært overset årsag. Prognosen er dårligere, hvis et initialt overset ulcus er årsag til blødningen [12].

Endoskopisk terapi

Der klassificeres og behandles efter de endoskopiske tegn på aktiv eller nylig blødning i henhold til Forrest [7] (Tabel 2). Pga. reblødningshyppighederne behandles der endoskopisk ved Forrests typer Ia (sprøjtende blødning), Ib (sivende blødning), IIa (synligt kar) og IIb (fastsiddende koagel).

Et koagel i ulcus fjernes ved skylning, hvorefter ulcus reklassificeres iht. Forrest mhp. behandlingsindikation. Et koagel, der ikke fjernes med kraftig skylning, kan fjernes mekanisk. Et sådant koagel strækker sig fra karlumen gennem erosionen i karvæggen op i ulcus [13]. Før fjernelse injiceres der derfor adrenalinsaltvand (1 ml adrenalin 1 mg/ml opløst i 9 ml isotopisk NaCl) ved basis eller nær den stilklignende tilhæftning til ulcus, hvorefter det fjernes med kold slynge 3-4 mm over ulcusbunden. I en metaanalyse af seks randomiserede undersøgelser med 240 patienter påviste man, at koagelfjernelse og behandling sammenlignet med konservativ behandling ved fastsiddende koagel reducerede reblødningshyppigheden signifikant fra 25% til 8% (number needed to treat (NNT): 6) [14]. Der var også lavere hyppighed af kirurgi, men når man kun inkluderede undersøgelser, der er publiceret i peer reviewed tidsskrifter, var denne forskel ikke signifikant [14].

Kombinationen af injektion og en termisk metode er signifikant bedre end monoterapi med injektion af adrenalinsaltvand, idet hyppigheden af reblødning, kirurgi og mortaliteten næsten halveres [15].

Gentagne injektioner af fibrinklæber er mere effektivt end en enkelt injektionsbehandling med polidocanol [16], og tillæg af humant trombin til adrenalinsaltvand er mere effektivt end adrenalinsaltvand alene [17]. Højt injektionsvolumen (op til 35-45 ml) er mere effektivt end lavt [18], men i undersøgelser om volumens betydning har man kun anvendt injektion som monoterapi.

Man har i randomiserede undersøgelser påvist, at de termiske metoder bipolær koagulation [19], varmesonde (heaterprobe ) [20] og argonplasmakoagulation [21] er effektive og ligeværdige, på trods af at sidstnævnte pga. manglende kompression næppe medfører koaptiv koagulation. Laser er også effektivt, men benyttes ikke mere.

Bipolær koagulation er mest effektiv, når der anvendes et kraftigt kateter (3,2 mm) frem for et tyndere, når afstanden til ulcus er kort (ca. 3 cm), og når man anvender lav effekt (10-25 watt) i impulser på ti sekunder ad gangen [22].

Klips er fundet at være ligeværdige med kombination af adrenalinsaltvand og bipolær koagulation, men hos 42% af de patienter, man klipsbehandlede, registreredes en eller flere mislykkede affyringer [23]. Klipsbehandling er også effektivt i kombination med injektionsbehandling.

Endoskopisk sutur har i dyremodeller vist sig at være effektiv til underbinding af blødende kar på 2 mm [24], men er endnu ikke afprøvet på mennesker.

Lokale komplikationer i forbindelse med endoskopisk behandling er sjældne (ca. 1%) og inkluderer nekrose og perforation samt skader på galdeveje [25] ved anvendelse af et skleroserende middel eller perforation med koagulationskateter ved anvendelse af høj effekt og/eller hårdt tryk mod ulcusbunden, men påvirker ikke totalresultatet mht. reblødning og død [15]. Risiko øges ved gentagen behandling. Det maksimale tryk, der kan appliceres via et kateteret, er 130 g [22].

Farmakologisk behandling
Tranexamsyre

En ældre metaanalyse af seks dobbeltblinde, randomiserede undersøgelser af behandling af øvre gastrointestinal blødning med fibrinolysehæmmeren tranexamsyre med i alt 1.267 patienter viste 16%'s reduktion i reblødningsraten og 25% i mortaliteten [26]. I undersøgelserne var der imidlertid inkluderet blødning fra erosioner i ventriklen (i 4-23%), studierne var heterogene, og endoskopisk behandling anvendtes ikke.

Syresekretionshæmning

Ved pH < 6 fremmes pepsinets opløsning af koagler, og trombocytaggregationen hæmmes. For at opnå pH > 4-6 skal omeprazol eller pantoprazol doseres i.v. i bolus 80 mg efterfulgt af kontinuerlig infusion med 8 mg i timen [27, 28]. Dette benævnes højdosis PPI.

I et Cochrane-review omfattende 2.915 patienter fandt man, at højdosis i.v. PPI reducerer både reblødning (43%, NNT = 12) og kirurgi (35%, NNT = 20), men ikke mortalitet [29]. Resultaterne var uændrede i en opdateret udvidet analyse omfattende 4.373 patienter (reblødning: NNT = 13, kirurgi = 35) [30]. I en anden metaanalyse [31] omfattende 1.855 patienter fandt man, at højdosis i.v. PPI reducerede reblødning, kirurgi og mortalitet med henholdsvis 15%, 5% og 3%, men var inkonsistent derved, at lavdosis PPI synes at være mere effektivt end højdosis PPI. De samme forfattere har i et litteraturstudie fundet reblødningsrater på 6%, 12% og 27% efter i.v. PPI, oral PPI og placebo [32].

I Canada var prisen for i.v. højdosis PPI-behandling i tre døgn 240 USD, mens omkostningerne, hvis der opstod reblødning, øgedes fra 7.993 til 11.802 USD [32]. Denne økonomiske analyse er ikke bekræftet i head to head-prospektive undersøgelser, men en ekspertgruppe har på basis af foreliggende data anbefalet adjuverende højdosis i.v. PPI til patienter, der behandles endoskopisk for blødende ulcus [33].

Skal PPI-infusion påbegyndes før endoskopi? I en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse, hvor 369 patienter blev randomiseret til højdosis PPI eller placebo, fandtes 220 under den efterfølgende endoskopi at have blødende ulcus. Signifikant færre i PPI-gruppen havde tegn på nylig blødning, men udfaldet var uændret (operationshyppighederne var 1% (PPI) og 4% (placebo) (p = 0,15)) [34]. Der er således ikke i den foreliggende undersøgelse belæg for umiddelbar anvendelse af højdosis PPI.

Eradikationsbehandling

Helicobacterstatus bør altid undersøges ved blødende ulcus, og patienter, der er positive, skal eradikationsbehandles, da hyppigheden af senere blødning derved reduceres signifikant [35]. Der tages under primær endoskopi biopsier dels til ureasetest, dels med henblik på supplerende histologisk undersøgelse, såfremt ureasetesten er negativ. En negativ ureasetest kan ligeledes suppleres med en breath -test, selv om man må påregne falsk negative resultater som følge af syrehæmmende behandling. Efter verificeret eradikation er der - medmindre patienten er i behandling med acetylsalicylsyre eller nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) - ikke indikation for fortsat antisekretorisk behandling [35]. I øjeblikket eradikationsbehandles 95% af patienterne (www.nip.dk), hvilket formentlig er for mange. En mulig risiko er, at rutinemæssig eradikationsbehandling kan føre til underbehandling, såfremt ikke alle også får fire ugers behandling med PPI efter blødningsepisoden.

Reblødning

Ved tegn på ny blødning efter primær endoskopisk hæmostase bør endoskopisk behandling forsøges igen, da endoskopisk behandling af reblødningen reducerer kirurgiraten uden at øge mortaliteten og er forbundet med en signifikant lavere komplikationsrate end operativ behandling [36]. Trods tekniske fremskridt og eradikationsbehandling har reblødningsraten været uændret igennem 20 år med et nyt stort canadisk materiale, hvor raten er 14%, som undtagelse [32]. Imidlertid er NSAID-forbruget og hyppigheden af NSAID-relaterede ulcera steget i samme periode [1], og b efolkningen er blevet ældre og har flere følgesygdomme, hvilket også øger risikoen for reblødning.

Transarteriel embolisering

Endovaskulær behandling med selektiv angiografi og transarteriel embolisering af det blødende kar kan effektivt standse blødning fra gastroduodenale ulcera hos over 75% [37]. Reembolisering må foretages hos 8-9%, og hyppigheden af komplikationer (transient konservativt behandlet duodenal iskæmi, leverinfarkt og ingvinalt hæmatom) angives at være 0-5% [37]. Om transarteriel embolisering (TAE) bør forbeholdes højrisikopatienter eller tilbydes alle, hos hvem blødningen ikke standses endoskopisk, kan først afklares, når der foreligger resultater af større undersøgelser.

Kirurgi

Ved kraftig primær blødning eller reblødning, hvor der ikke kan opnås endoskopisk overblik og/eller hæmostase, er der indikation for operation. Der foretages transfiksation af det blødende kar, og der er kun sjældent behov for resektion.

Second look

Det har på baggrund af tidligere undersøgelser været foreslået at foretage second look -endoskopi inden for få døgn efter den initiale endoskopiske procedure. I en ny metaanalyse af seks randomiserede undersøgelser konkluderede man imidlertid, at rutinemæssig tidlig endoskopisk kontrol og behandling af alle ikke er nødvendig [38]. Det skyldes formentlig, at de nye kombinerede behandlinger er så effektive, at second look ikke længere påvirker resultaterne for blødningsgruppen som helhed [15]. Gentagen gastroskopi bør derfor forbeholdes udvalgte patienter.

Organisation

Der foreligger en enkelt stor undersøgelse fra Storbritannien, hvori incidencen af blødende ulcus er højere end i Danmark. Resultaterne af denne undersøgelse tyder på, at mortaliteten falder, når behandlingen varetages af et centraliseret og specialiseret øvre blødnings-team [39].

Uddannelse

Behandling af aktiv blødning kan være teknisk krævende, så assistance fra en erfaren kollega kan behøves. I uddannelsesfasen kan man med fordel benytte simulatorer, der både som computersimulatorer og i opstillinger med organblokke er realistiske, og som anvendt struktureret er effektive læremidler til såvel træning i endoskopisk hæmostase som til fuldskalasimuleret behandling af patienten med øvre gastrointestinal blødning [40].

Sven Adamsen, Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling D-113, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail sven.adamsen@heh.regionh.dk

Antaget: 10. november 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne

1. Lassen A, Hallas J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Complicated and uncomplicated peptic ulcers in a Danish county 1993-2002: a population-based cohort study. Am J Gastroenterol 2006;101:945-53.
2. Adamsen S, Bendix J, Kallehave F et al. Treatment of bleeding gastroduodenal ulcer. Gut 2005;54 (suppl VII):A219.
3. Wara P. Endoscopic electrocoagulation of major bleeding from peptic ulcer. Acta Chir Scand 1985;151:29-35.
4. Adamsen S, Nørgaard B, Bendix J et al. Rebleeding after endoscopic hemostasis for bleeding gastroduodenal ulcer: risk factors and outcomes. Gastrointest Endosc 2006;63:AB147.
5. Rockall TA, Logan RF, Devlin HB et al. Incidence of and mortality from acute upper gastrointestinal haemorrhage in the United Kingdom. BMJ 1995;311: 222-6.
6. Rockall TA, Logan RF, Devlin HB et al. Risk assessment after acute upper gastrointestinal haemorrhage. Gut 1996;38:316-21.
7. Forrest JA, Finlayson ND, Shearman DJ. Endoscopy in gastrointestinal bleeding. Lancet 1974;2:394-7.
8. Laine L, Peterson WL. Bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1994;331:717-27.
9. Lin HJ, Wang K, Perng CL et al. Early or delayed endoscopy for patients with peptic ulcer bleeding. J Clin Gastroenterol 1996;22:267-71.
10. Rudolph SJ, Landsverk BK, Freeman ML. Endotracheal intubation for airway protection during endoscopy for severe upper GI hemorrhage. Gastrointest Endosc 2003;57:58-61.
11. Frossard JL, Spahr L, Queneau PE et al. Erythromycin intravenous bolus infusion in acute upper gastrointestinal bleeding: a randomized, controlled, double-blind trial. Gastroenterology 2002;123:17-23.
12. Cheng CL, Lee CS, Liu NJ et al. Overlooked lesions at emergency endoscopy for acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Endoscopy 2002;34: 527-30.
13. Swain CP, Storey DW, Bown SG et al. Nature of the bleeding vessel in recurrently bleeding gastric ulcers. Gastroenterology 1986;90:595-608.
14. Kahi CJ, Jensen DM, Sung JJ et al. Endoscopic therapy versus medical therapy for bleeding peptic ulcer with adherent clot: a meta-analysis. Gastroenterology 2005;129:855-62.
15. Calvet X, Vergara M, Brullet E et al. Addition of a second endoscopic treatment following epinephrine injection improves outcome in high-risk bleeding ulcers. Gastroenterology 2004;126:441-50.
16. Rutgeerts P, Rauws E, Wara P et al. Randomised trial of single and repeated fibrin glue compared with injection of polidocanol in treatment of bleeding peptic ulcer. Lancet 1997;350:692-6.
17. Kubba AK, Murphy W, Palmer KR. Endoscopic injection for bleeding peptic ulcer: a comparison of adrenaline alone with adrenaline plus human thrombin. Gastroenterology 1996;111:623-8.
18. Park CH, Lee SJ, Park JH et al. Optimal injection volume of epinephrine for endoscopic prevention of recurrent peptic ulcer bleeding. Gastrointest Endosc 2004;60:875-80.
19. Laine L. Multipolar electrocoagulation in the treatment of active upper gastrointestinal tract hemorrhage. N Engl J Med 1987;316:1613-7.
20. Fullarton GM, Birnie GG, Macdonald A et al. Controlled trial of heater probe treatment in bleeding peptic ulcers. Br J Surg 1989;76:541-4.
21. Havanond C, Havanond P. Argon plasma coagulation therapy for acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD003791.
22. Laine L. Determination of the optimal technique for bipolar electrocoagulation treatment. Gastroenterology 1991;100:107-12.
23. Saltzman JR, Strate LL, Di Sena V et al. Prospective trial of endoscopic clips versus combination therapy in upper GI bleeding (PROTECCT--UGI bleeding). Am J Gastroenterol 2005;100:1503-8.
24. Hu B, Chung SC, Sun LC et al. Developing an animal model of massive ulcer bleeding for assessing endoscopic hemostatic devices. Endoscopy 2005; 37:847-51.
25. Nymann T, Jess P. Occlusion of the distal common bile duct after endoscopic sclerotherapy of bleeding duodenal ulcer. Eur J Surg 1994;160:123-4.
26. Henry DA, O'Connell