Behandling af bronkiolitis hos børn

Bronkiolitis er karakteriseret ved inflammation i bronkiolerne og de små bronkier. Tilstanden ses hyppigst i 2-12-måneders-alderen. Som ved de fleste andre lungeinfektioner hos børn begynder bronkiolitis efter få dage med en øvre luftvejsinfektion. De første symptomer er forkølelse og hoste med varierende grad af feber, og efter 1-2 dage begynder vejrtrækningsbesværet med takypnø, hvæsen, indtrækninger og spil af alae nasi og ved stetoskopi høres rhonchi. Bronkiolitis er en klinisk diagnose. Ved moderat til svær sygdom kan thoraxrøntgen overvejes, i disse tilfælde ses emfysem basalt, øget perihilær tegning og evt. atelektaser. C-reaktivt protein og leukocyt- og differentialtælling kan hjælpe til at skelne mellem bakteriel og viral ætiologi [1]. Respiratorisk syncytialvirus (RS-virus) er den hyppigste årsag til bronkiolitis (70%), men også human metapneumovirus, parainfluenzavirus og adenovirus giver bronkiolitis. Hos lidt ældre børn er rhinovirus og Mycoplasma pneumoniae de hyppigste årsager [2, 3].

Bronkiolitis er en hyppig indlæggelsesårsag hos børn, og i Europa indlægges 3% af alle børn under et år på grund af denne lidelse [2]. Antibiotikabehandling af disse børn overvejes ofte, hvorfor der er behov for vejledende retningslinjer inden for området. På trods af den kliniske relevans er der kun ganske få randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) om antibiotisk behandling af bronkiolitis. I en nylig udarbejdet amerikansk behandlingsvejledning for bronkiolitis anbefaler man kun antibiotika, hvis der er klare tegn på sekundær bakteriel infektion [4]. I flere studier har man påvist en lav risiko for bakteriæmi (0,2%) hos børn med bronkiolitis og feber. Til sammenligning er der en risiko for bakteriæmi på 2-7% hos børn med feber uden erkendt viralt agens. Hos spædbørn med svær bronkiolitis og behov for respiratorbehandling er der påvist en højere risiko for sekundær bakteriel infektion end hos spædbørn, der ikke har behov for respiratorbehandling (21-26%) [5], og antibiotikabehandling kan derfor være indiceret i disse tilfælde.

Antibiotikaforbruget ved svær og indlæggelseskrævende bronkiolitis er beskrevet til at ligge på 34-53% i vestlige studier [5]. For ukompliceret bronkiolitis er antibiotikaforbruget ikke opgjort. Et stort antibiotikaforbrug er forbundet med flere bivirkninger, øgede sundhedsudgifter og risiko for udvikling af bakteriel resistens.

Formålet med Cochrane-analysen

Cochrane-analysen, Antibiotics for bronchiolitis in children, er en systematisk gennemgang af den foreliggende litteratur omhandlende antibiotikabehandling af børn med bronkiolitis. Formålet var at evaluere den kliniske effekt af antibiotikabehandling sammenlignet med placebo eller anden behandling af børn med bronkiolitis.

Cochrane-analysens design og resultater

Cochrane-analysen inkluderer enkelt- eller dobbeltblindede RCT, hvori man har sammenlignet antibiotika med placebo i behandlingen af klinisk diagnosticeret bronkiolitis hos børn under to år. Det primære effektmål var tid til ophør af kliniske symptomer. De sekundære effektmål var indlæggelsestid, genindlæggelser, komplikationer eller bivirkninger og radiologiske fund.

Litteraturen blev søgt i CENTRAL (2006), MEDLINE (1966-2006), EMBASE (1990-2006) og Current Contents (2001-2006). Der blev søgt på alle sprog. Trehundrede artikler blev fundet, men 298 blev ekskluderet, da de ikke opfyldte inklusionskriterierne. Af de to inkluderede studier blev det ene ekskluderet pga. utilstrækkelig randomisering, manglende blinding og statistisk analyse. I det andet studie fra 1966 diagnosticerede man klinisk små børn med bronkiolitis og randomiserede børnene til ampicillinbehandling eller placebo. I alt 52 børn blev inkluderet, heraf 28 i ampicillingruppen og 24 i placebogruppen. Hovedeffektmålet var varighed af sygdom, hvilket blev beregnet til 9,54 dage i ampicillingruppen og 9,7 dage i placebogruppen (ikke signifikant). Der var ingen dødsfald.

I Cochrane-analysen beskrives desuden et dansk studie fra 1984, omhandlende pneumoni og bronkiolitis hos børn under seks år. Dette studie blev ikke inkluderet, idet det omhandlede både pneumoni og bronkiolitis, og deltagerne blev udvalgt ved ikkekliniske inklusionskriterier. I studiet blev der udført en subgruppeanalyse med paraklinisk diagnosticerede børn, der havde RS-virus og bronkiolitis og fik enten antibiotika (ampicillin/penicillin V) eller placebo. Der blev her ikke fundet nogen signifikant forskel mellem antibiotika- og placebogruppen med hensyn til feber, pulmonale symptomer, varighed af indlæggelse, otitis media eller resultat af thoraxrøntgen.

Et studie fra 2006 blev ekskluderet grundet utilstrækkelig metodologisk kvalitet. I studiet blev det konkluderet, at børn, der var behandlet med eller uden antibiotika, havde samme kliniske bedring med hensyn til indtrækninger, fødeindtag, socialt smil, respirationsfrekvens, hvæsende vejrtrækning og krepitationer.

Cochrane-analysens styrker og svagheder

Der er kun publiceret ganske få RCT om antibiotisk behandling af børn med bronkiolitis. Derfor må man i Cochrane-analysen bygge sine evidensbaserede anbefalinger på et enkelt studie fra 1966. Forfatterne refererer desuden til to andre RCT. I den metodologiske kvalitetskontrol blev studierne vurderet med henblik på blinding, randomisering, intention to treat -analyse, opfølgning, standardiseret vurdering af målinger og grad af metodebeskrivelse. Det inkluderede studie blev vurderet til minimumskravet af kvalitet for inkludering af studier. Studiets forfattere var ikke tilgængelige for uddybning af data. Deltagerantallet var relativt lille (n = 52), og 85% (n = 44) gennemførte studiet. Aldersgrænsen var ikke defineret, men 39% blev opgivet at være under tre måneder, og 34% blev opgivet at være 3-6 måneder gamle. Aldersgrupperingen mellem ampicillin- og placebogruppen var ikke helt sammenlignelige. Alle børnene var indlagt under undersøgelsen. Ved forværring af symptomerne blev børnene ekskluderet fra studiet og blev behandlet med intramuskulær penicillin og streptomycin. De inkluderede børn fik behandling i form af ephedrin 16 mg × 3, ampicillin/placebo 125 mg × 4 og behandling i fugtet ilttelt i 1-2 dage. Denne behandling er ikke den gængse i dag for børn, der er indlagt [4]. Bivirkningsprofilen var utilstrækkeligt beskrevet, og et af effektmålene måtte opgives pga. upålidelige data.

Sammenfattende er Cochrane-analysens konklusion dannet på et meget lille undersøgelsesgrundlag med få deltagere. Der er kun afprøvet et enkelt antibiotikum og ingen nyere antibiotika er testet. Dette gør, at konklusionen om ikke at anbefale antibiotisk behandling ved bronkiolitis er uden stor styrke af evidens.

Diskussion

I flere nyere studier er der observeret en øget hyppighed af vedvarende hvæsende vejrtrækning og børneastma efter et sygdomsforløb med svær bronkiolitis [3]. Det er endnu uafklaret, om viral bronkiolitis bidrager til senere udvikling af allergi og astma, eller om der hos børn, som har små og reaktive luftveje eller abnormt immunrespons og i forvejen er disponeret for luftvejssygdomme, hyppigere udvikles nedre luftvejs-infektion, når de smittes med et luftvejsvirus, end der gør hos øvrige børn [2]. Den inflammatoriske proces ved virusassocieret bronkiolitis er meget kompleks, og trods mange studier findes der stadig uafklarede teorier om associationen mellem bronkiolitis og astma [2, 3].

Interessant er i den forbindelse et dobbeltblindet RCT, der er publiceret efter Cochrane-analysen, hvori man udforsker en hypotese om at bryde forbindelsen mellem RS-virus-bronkiolitis og børneastma via den immunmodulerende effekt af clarithromycin [6]. Artiklen baseres på viden fra nyere studier, som tyder på en terapeutisk effekt af makrolider, uafhængigt af den antibakterielle effekt, i form af antiinflammatorisk aktivitet, idet produktionen af proinflammatoriske mediatorer og cytokiner hæmmes [7]. I studiet undersøges den kliniske effekt og effekten på udvalgte biomarkører efter tre ugers behandling med clarithromycin/placebo af 21 spædbørn under syv måneder med den kliniske diagnose bronkiolitis. Studiet er det første af sin art og viser trods en lille patientgruppe lovende resultater i form af signifikant reduktion af varigheden af indlæggelse (51 timer versus 88 timer; p < 0,05), ilttilskud (31 timer versus 72 timer; p < 0,05), intravenøs væskeindgift (26 timer versus 56 timer; p < 0,05) og β 2 -agonist-behandling (fem dage versus syv dage; p < 0,05) samt signifikant ændring i biomarkørniveau og signifikant reduktion i antallet af genindlæggelser inden for seks måneder i clarithromycingruppen (8,3% versus 44%; p < 0,05). Studiets deltagerantal og metodologiske kvalitet har dog efter publiceringen været kritiseret [8].

De nyeste amerikanske retningslinjer for behandling af bronkiolitis [4] og anbefalinger fra et seminar fra The Lancet [2], som er i overensstemmelse med Cochrane-analysens resultat, to andre nye Cochrane- reviews [9, 10] og anbefalinger fra Praktisk Pædiatri [1] er beskrevet i Tabel 1 .

I det ene Cochrane- review analyseres effekten af inhalerede kortikosteroider under akut bronkiolitis som forebyggelse mod postbronkiolitisk hvæsen. Der blev ikke fundet effekt af kortikosteroidinhalationer i forebyggelsen af postbronkiolitisk hvæsen, associerede genindlæggelser eller behovet for bronkodilatorer eller steroider [9]. Det var således ikke muligt via den immunmodulerede effekt af kortikosteroider under den akutte fase af bronkiolitis at ændre den inflammatoriske proces, så associationen mellem bronkiolitis og vedvarende hvæsen blev brudt.

I det andet Cochrane- review analyserede man fysioterapi i form af vibrations- og perkussionsteknikker i behandlingen af akut bronkiolitis hos spædbørn på 0-24 måneder. Der blev ikke fundet effekt i form af reduceret klinisk score af sværhedsgrad af sygdom eller indlæggelsesvarighed [10].

Konklusion

Med den foreliggende viden anbefales det fortsat, at bronkiolitis ikke rutinemæssigt behandles med antibiotika, medmindre der er komplikationer i form af sekundær bakteriel infektion. Børn, som har behov for intensiv terapi, har oftere bakteriel superinfektion, og hos dem kan behandling med antibiotika være indiceret. Fremtidige perspektiver i behandlingen af bronkiolitis kan være via den immunmodulerende effekt af makrolider. Flere studier af dette er dog påkrævet, før de nuværende anbefalinger kan ændres.

Korrespondance: Birthe Høgh , Børneafdelingen, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre.

E-mail: Birthe.Hoegh@hvh.regionh.dk

Antaget: 17. september 2007

Interessekonflikter: Ingen