Behandling af demenssygdomme - hvem skal behandles?

Sundhedsstyrelsen udgav i maj 2008 en medicinsk teknologivurdering (MTV) vedrørende udredning og behandling af demens [1]. Denne MTV-rapport tog udgangspunkt i en MTV-rapport, som blev gennemført af det svenske MTV-institut, og som forventes snarligt publiceret [2]. På baggrund af disse rapporter og nylige evidensbaserede retningslinjer [3] gives en status over den medicinske behandling af de hyppigst forekommende demenssygdomme. Der omtales udelukkende behandling med de specifikke demenslægemidler: acetylkolinesterasehæmmere (AchEI) og N-metyl-D-aspartat (NMDA)-antagonisten memantin. Det skal understreges, at medicinsk behandling ikke kan stå alene og altid bør ledsages af anden ikkefarmakologisk behandling, herunder rådgivning, støtte, og sociale tilbud, som i sig selv har vist en effekt på sygdomsforløbet [4].

Ved Alzheimers sygdom (Alzheimer's disease , AD), Lewy body -demens (dementia with Lewy bodies , DLB) og demens ved Parkinsons sygdom (Parkinson's disease dementia , PDD) ses bl.a. tab af acetylkolin-producerende nerveceller, og AchEI modvirker effekten af dette tab ved at forsinke nedbrydningen af acetylkolin i synapsespalten. Ved AD ses endvidere en kronisk hyperaktivering af glutamatreceptoren NMDA, og memantin er en partiel antagonist til denne receptor. Ingen kliniske studier af hverken AchEI eller memantin har vist sygdomsmodificerende effekt, og behandlingen med disse midler betragtes som rent symptomatisk (Figur 1 ).

Fælles for de fremadskridende demenssygdomme er, at de opdeles i tre stadier iflg. International Statistical Classification of Diseases (ICD)-10-kriterier for demens [5]: let stadie, karakteriseret ved at personen har påvirket dagligt funktionsniveau, men ikke i en grad, der forhindrer, at patienten kan leve uden hjælp fra andre; moderat stadie, hvor den kognitive dysfunktion gør, at patienten i praksis ikke kan leve alene, idet kun simple dagligdagsaktiviteter kan udføres; og svært stadie, hvor patienten er helt afhængig af hjælp i alle døgnets timer til bl.a. personlig hygiejne og spisning.

Klinisk meningsfuld effekt af behandling

Hvad der kan betegnes som meningsfuld effekt er fortsat omdiskuteret og har undertiden ført til voldsom debat, som det skete i forbindelse med en revision af retningslinjerne fra det engelske National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) i 2006, der var meget kritisk over for brugen af medicin mod demens, hvilket medførte voldsomme indvendinger fra eksperter, patientorganisationer og medicinalfirmaer. Der er ingen anvendelige biomarkører for demenssygdommenes progression, og ændringer på kliniske skalaer for f.eks. kognition, adfærd og funktionsniveau anses for de mest pålidelige effektmål for behandling, som også korrelerer til mål for pårørendebelastning og omkostninger [6].

Alzheimers sygdom

AD er den hyppigste årsag til demens og forekomsten stiger stærkt med alderen. Ved AD aggregerer et toksisk protein (beta-amyloid) som ekstracellulære plaques , hvilket medfører neuronal degeneration og dannelse af intracellulære filamenter af et andet protein (tau). Det anslås, at ca. 50.000 personer lider af Alzheimers sygdom i Danmark. Sygdommen debuterer snigende med hukommelsesbesvær for nylige begivenheder og progredierer gradvist over flere år med påvirkning af flere kognitive områder, psykiske symptomer og adfærdsforstyrrelser (samlet betegnet Behavioral and Psychiatric Symptoms in Dementia , BPSD).

Let til moderat Alzheimers sygdom

Baseret på 19 større studier af alle tre AchEI er der dokumenteret en moderat, men dog klinisk relevant effekt på kognitiv funktion ved let til moderat Alzheimers sygdom [1, 2]. Baseret på 12 AchEI-studier af mindst seks måneders varighed er der ligeledes påvist en klinisk relevant effekt på global funktion (målt som generel vurdering af kognition, adfærd og daglige aktiviteter baseret på et struktureret interview med både patient og pårørende).

Effekten på dagligdagsfunktioner (activities of daily living (ADL)-funktioner) er dårligere belyst, idet færre studier isoleret har målt på denne parameter og da oftest som sekundært effektmål. Generelt var gennemsnitsværdier af de anvendte ADL-skalaer stabile over seks måneder (og dermed uden forbedring), mens patienter i placebogrupperne forværredes. Et par studier af donepezil med ADL-funktioner som primært effektmål fandt effekt, og et studie tydede på, at klinisk relevant tab af ADL-funktion kunne udskydes i fem måneder. Dette modsiges af et studie, i hvilket man ikke fandt tegn til, at plejehjemsanbringelse blev udskudt ved donepezilbehandling. Sidstnævnte studie havde dog ikke styrke til at måle på dette effektmål pga. et utilstrækkeligt antal inkluderede patienter. Der er kun et studie (donepezil), der har haft BPSD-symptomer som primært effektmål, og her fandtes ingen effekt på totalscore, men dog på enkelte symptomer (agitation/aggression). Samlet set bør AchEI førsøges til behandling af AD i let til moderat stadie [3].

Ved AD i let grad konkluderer MTV-rapporten endvidere på baggrund af to studier, at memantin har en begrænset - men ikke klinisk relevant - effekt på den globale funktion og kognition [1]. Memantin kan anvendes ved moderat til svær AD (se nedenfor), men findes ikke indiceret ved let AD [3].

Svær Alzheimers sygdom

Generelt kan effektstørrelser i studier af let til moderat og svær AD vanskeligt sammenlignes pga. forskellighed i symptomer og anvendte skalaer. Ved svær Alzheimers sygdom er der ikke fundet entydig effekt af AchEI. I MTV-rapporten omtales to studier af donepezil [1], hvor der fandtes effekt på kognition og mindre forværring af ADL-funktioner i det ene. I det andet studie angav pårørende, at de anvendte 52 minutter mindre pr. dag på at hjælpe patienten med ADL-funktioner. En metaanalyse af tre rivastigminstudier og en post hoc-analyse af fire studier af galantamin viste effekt af aktiv behandling ved svær Alzheimers sygdom, som i analysen af rivastigminstudierne var større end hos patienter med let Alzheimers sygdom, men disse studier var ikke primært designet til vurdering af AchEI ved svær demens. Donepezil er i USA godkendt til indikationen svær AD, men i Danmark har ingen af de tre AchEI denne indikation.

I MTV-rapporterne omtales tre studier af memantins effekt ved moderat til svær Alzheimers sygdom [1, 2]. I to af tre studier fandtes effekt på global funktion. I to studier, som målte kognitiv funktion, fandtes effekt i det ene studie. I to af tre studier fandtes endvidere effekt på ADL-funktioner.

Pga. af overlappende indikationsområder vil det være muligt at kombinere AchEI og memantin ved moderat AD. Et enkelt studie har undersøgt effekten af tillæg af memantin til igangværende donepezilbehandling, og i forhold til monoterapi fandtes effekt af kombinationsterapi på global funktion, kognition, ADL-funktioner og BPSD. Denne effekt var af samme størrelsesorden som den, der er fundet for monoterapi med AchEI i forhold til placebo. Dette medfører, at man efter konkret vurdering i den enkelte patient kan overveje kombinationsbehandling ved moderat AD, og behandling med memantin kan forsøges som monoterapi ved svær AD [3].

Lewy body-demens og demens ved Parkinsons sygdom

Både ved DLB og PDD ophobes Lewy-legemer i visse nerveceller. Lewy legemer består af abnorme aggregater af proteinet alfa-synuclein, som har betydning for neuronal kommunikation. DLB og PDD er karakteriseret af demens med fluktuerende funktionsniveau pga. vekslende bevidsthedspåvirkning, symptomer på Parkinsons sygdom og livlige synshallucinationer. Ved DLB optræder demenssymptomer samtidigt med symptomer på Parkinsons sygdom, mens PDD først optræder flere år efter debut af de motoriske symptomer. Ved begge sygdomme er der påvist en meget markant nedsat kolinerg aktivitet. Der er ingen studier af tilstrækkelig kvalitet, der kan dokumentere effekt af donepezil eller galantamin ved disse sygdomme, og effekten af memantin er ikke undersøgt [1]. Rivastigmin har i et studie vist effekt på BPSD og kognition ved DLB, og ved PDD har rivastigmin i tre studier vist effekt på alle fire parametre (global funktion, kognition, ADL-funktioner og BPSD). Effektstørrelser er på niveau med dem, som er påvist ved AD. Da det fortsat er uklart, om der er tale om en AchEI-klasseeffekt, bør rivastigmin forsøges som behandling mod disse sygdomme.

Vaskulær demens

Vaskulær demens (VaD) dækker over en heterogen gruppe af sygdomme, både småkars- og storkarssygdomme, som afficerer det omgivende væv primært igennem iskæmiske skader. Hverken kolinesterasehæmmere eller memantin har vist entydig effekt ved VaD. Der foreligger to større studier af donepezil, et af galantamin og to af memantin. I en nylig metaanalyse af disse studier fandtes signifikant effekt på kognition med noget mindre effektstørrelse end for AD og ingen effekt på global funktion, ADL-funktion eller BPSD [7]. Der kan være flere forklaringer på den manglende effekt: 1) neurotransmitterdysfunktion spiller en mindre rolle i den samlede patogenese, 2) de inkluderede patientgrupper var inhomogene med forskellig patofysiologi, 3) skalaer til vurdering af effekt var ikke specifikt designet til VaD. Samlet set har AchEI og memantin ikke vist klinisk effekt ved ren VaD [1], men foreligger der AD med cerebrovaskulær sygdom (også kaldet mixed demens), bør behandling tilbydes, ligesom VaD skal behandles som anden cerebrovaskulær sygdom med forebyggende behandling og reduktion af risikofaktorer.

Frontotemporal demens

FTD dækker over en heterogen gruppe af relativt sjældne sygdomme, som primært afficerer frontal- og temporallapper med tidlig debut af adfærdsforstyrrelser og afasi. Der er et enkelt lille studie af donepezil ved FTD, som ikke fandt effekt, og derudover findes ingen studier af specifik demensmedicin ved FTD.

Hvor længe skal behandlingen fortsættes?

Behandlingen bør følges tæt, første gang efter ca. tre måneder og derefter 1-2 gange årligt. Hvis symptomudviklingen stoppes, eller hastigheden i forværringen aftager mærkbart, kan behandlingen fortsættes. Progredierer sygdommen (også efter en periode med stabilitet), kan man efter aftale med patient og pårørende pausere behandlingen. Pausering bør følges op med klinisk vurdering efter højst fire uger, og behandlingen kan genoptages, hvis progressionshastigheden øges mærkbart i den mellemliggende periode. Disse retningslinjer er i overensstemmelse med Institut for Rationel Farmakoterapis seneste anbefalinger [8].

Fremtidig behandling

Der er adskillige fase 2- og fase 3-studier undervejs af sygdomsmodificerende midler mod AD. En gruppe midler forsøger at reducere betaamyloid-ophobningen enten ved at hæmme produktionen (f.eks. gammasekretasehæmmere) eller øge nedbrydningen af plaques ved immunisering mod betaamyloid. En anden gruppe er neuroprotektive midler, som forsøger at mindske neurodegenerationen. Mens resultater fra større immuniseringsstudier afventes, har midler som dimebon (kombineret AchEI, glutamatantagonist og neuroprotektivt stof) [9] og metyltioniumklorid (Tau-aggregationshæmmer) [10] i nye studier vist lovende resultater, og det er sandsynligt, at kombinationsbehandling med symptomlindrende og sygdomsmodificerende medicin vil være mulig inden for de næste 5-10 år.

Konklusion

Patienter med AD, DLB og PDD bør have et behandlingstilbud med specifikke demensmidler. Let til moderat AD bør forsøges behandlet med AchEI, moderat til svær AD med memantin, mens DLB og PDD bør forsøges behandlet med rivastigmin.

Steen G. Hasselbalch , Hukommelsesklinikken N6702, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: steen.hasselbalch@rh.regionh.dk

Antaget: 22. januar 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. Udredning og behandling af demens - en medicinsk teknologivurdering. København: Sundhedsstyrelsen, Monitorering & Medicinsk Teknologivurdering, 2008. Medicinsk Teknologivurdering 2008;10.
2. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Dementia - diagnostic and therapeutic interventions. A systemativ review of the literature. Sverige: Statens beredning för medicinsk utvärdering, 2008.
3. Waldemar G, Dubois B, Emre M et al. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur J Neurol 2007;14:e1-e26.
4. Spijker A, Vernooij-Dassen M, Vasse E et al. Effectiveness of nonpharmacological interventions in delaying the institutionalization of patients with dementia: a meta-analysis. J Am Geriatr Soc 2008;56:1116-28.
5. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: clinical descriptions and diagnostic guidelines. Geneva: World Health Organization, 1992.
6. Burns A, O'Brien J, Auriacombe S et al. Clinical practice with anti-dementia drugs: a consensus statement from British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2006;20:732-55.
7. Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular d ementia: A meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007;6:749-51.
8. Stig Ejdrup Andersen. Specifikke lægemidler mod Alzheimers sygdom. www.irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2007/spe… (15. august 2008).
9. Doody RS, Gavrilova SI, Sano M et al. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2008;372:207-15.
10. Gura T. Hope in Alzheimer's fight emerges from unexpected places. Nat Med 2008;14:895.