Skip to main content

Behandling af essentiel tremor med magnetisk resonans-vejledt fokuseret ultralyd

Morten Blaabjerg1, Christian Bonde Pedersen2, Mikkel Schou Andersen2, Mads Hjortdal Grønhøj2, Willy Krone3, Matthias Bode1 & Frantz Rom Poulsen2

Se flere detaljer

20. jan. 2020
012 min

Essentiel tremor er en almindelig neurologisk lidelse med en prævalens på mere end 6,5% hos personer > 65 år og med en årlig incidens på 27,3 pr. 100.000 [1, 2]. Sygdommen er karakteriseret ved postural og kinetisk tremor af arme og hænder samt til tider også ben og hoved. Selv om tilstanden betegnes som benign, oplever op til 60% af patienterne svær grad af progredierende og invaliderende funktionsnedsættelse [3]. Omkring 90% af patienterne har tremor i overekstremiteterne, 30% har hovedtremor, 20% har stemmetremor, 10% har ansigts- og kæbetremor, og 10% har tremor i underekstremiteterne [4]. Mindst 50% af patienterne med essentiel tremor har mild gangataksi [5]. Derudover ses der mildere kognitive forandringer, depression, ængstelighed, social fobi mv. [6]. Således kan sygdommen med tiden medføre svære invaliderende fysiske og sociale gener. Hos en stor del af patienterne ses der familiær disposition for lidelsen og en midlertidig reduktion i tremoramplituden ved indtagelse af alkohol. Effekten af alkohol er dog i reglen efterfulgt af en forværrende »rebound«-effekt.

Faktaboks

Fakta

PATOGENESEN BAG ESSENTIEL TREMOR Den præcise årsag til essentiel tremor er ukendt. Mulige forandringer i hjernestammen, nucleus olivarius inferior og cerebellum har været foreslået [7, 8] som forklaring, og post mortem-fund af Lewy-legemer i nervecellerne samt tab af purkinjeceller i cerebellum hos nogle patienter peger i retning af en neurodegenerativ proces, ligesom øget nervecellemembranexcitabilitet i motoriske kredsløb kan spille en rolle i sygdomsprocessen [9]. Derimod menes essentiel tremor ikke at være beslægtet med Parkinsons sygdom. En afgørende forskel på tremoren ved Parkinsons sygdom og essentiel tremor er da også tilstedeværelsen af hviletremor hos to tredjedele af patienterne med Parkinsons sygdom. Hviletremor kan undertiden ses ved essentiel tremor også, men her vil aktionstremoren altid være mere udtalt. Ydermere er de underliggende neuronale netværk, som indgår i patogenesen ved Parkinsons sygdom og essentiel tremor, forskellige, selvom de deler vigtige forbindelsesveje via den ventrale intermediære thalamuskerne (VIM) (Figur 1) [10].

Illustration: Mikkel Schou Andersen.
Illustration: Mikkel Schou Andersen.

DIAGNOSTICERING AF ESSENTIEL TREMOR Essentiel tremor er en klinisk diagnose, som er baseret på kriterierne fra The International Movement Disorder Society [11]. Inklusionskriterierne er bilateral, ofte symmetrisk postural og kinetisk, tremor i overekstremiteterne og mest over hånd- og albueled. Som oftest ses der hovedtremor med normal holdning. Eksklusionskriterierne er andre neurologiske symptomer og mulige årsager til tremor (dystoni, tyrotoksikose, behandling med ß-receptoragonister og kortikosteroider, funktionel tremor m.m.). Differentialdiagnostisk skal Parkinsons sygdom, accentueret fysiologisk tremor, cerebellar tremor, neuropatisk tremor, psykogen tremor, alkoholmisbrug og Wilsons sygdom overvejes.

BEHANDLING Efter at den kliniske diagnose er stillet, kan forskellige behandlingsmodaliteter forsøges.

Medicinsk behandling  Medicinsk behandling kan bestå af: ß-receptorantagonister (f.eks. propranolol), antiepileptika (f.eks. primidon, gabapentin eller topiramat), benzodiazepiner (f.eks. clonazepam og alprazolam), antipsykotika (f.eks. clozapin) eller botulinum A toxin-injektioner i afficerede muskler [12]. Den medicinske behandling kan i mildere tilfælde af essentiel tremor give tilstrækkelig symptomlindring. Desværre har patienterne ofte bivirkninger, der nødvendiggør seponering, og hos ca. 30% er medicinsk behandling utilstrækkelig [13]. Disse patienter kan være kandidater til behandling med MR-vejledt fokuseret ultralyd (MRgFUS).

Kirurgisk behandling  Hos patienter, der er yngre end 70 år og har svær medicinsk behandlingsrefraktær essentiel tremor, men i øvrigt er i god klinisk tilstand, kan neurokirurgisk behandling med implantation af elektroder i hjernen (deep brain stimulation (DBS)) være en mulighed. Elektroden, som er koblet til en subkutan stimulationsenhed, indføres gennem et borehul i kraniet og placeres i VIM-kernen. Den elektriske stimulation vil via depolarisationsblok »slukke« for aktiviteten i VIM og dermed give symptomlindring på den modsatte sides ekstremiteter. Indgrebet foregår i lokalbedøvelse på samme måde som tilsvarende indgreb hos enkelte patienter med Parkinsons sygdom. Fordelen ved DBS er det reversible i stimulationen, idet denne ophører, når stimulationsenheden slukkes. Imidlertid er DBS ikke uden komplikationer. Elektroden indføres gennem i øvrigt intakt hjernevæv og thalamus for at nå VIM, og risikoen for procedurerelateret blødning er opgjort til at være 0,5-1%. Derudover er sårinfektion, som kan medføre behov for fjernelse af systemet, beskrevet hos 1,7-5,4%, mens dysfungerende hardware (f.eks. brud på elektrode eller migration af elektrode/ledning) ses hos 1,4-3,8% [14].

Magnetisk resonans-vejledt fokuseret ultralyd MRgFUS er en etableret behandlingsmodalitet ved medicinsk behandlingsrefraktær svær essentiel tremor [15, 16] mange steder i udlandet, særligt til patienter, der ikke opfylder kriterierne for DBS-behandling. Indtil nu findes der 66 centre på verdensplan til denne behandling, heraf er 15 under installation eller certificering. I Europa findes der 18 centre. Siden 2015 er mere end 2.500 patienter på verdensplan blevet behandlet. Teknikken betragtes som værende enkel at mestre, og anvendelsen af den er blevet mulig pga. den teknologiske udvikling. Den blev godkendt som behandling i USA i 2016. Indikation for behandling stilles i et multidisciplinært samarbejde mellem neurologer med særlig interesse for bevægeforstyrrelser og neurokirurger. Forudgående erfaring med DBS er ikke nødvendig, og ca. 20% af centrene på verdensplan er opstartet uden at udføre DBS i forvejen. De tilsvarende tal for Europa er ca. 30%. Eftersom behandlingen er noninvasiv og følgelig ikke kræver implantation af stimulationselektroder, anvendes den også hos patienter, der ikke er kandidater til DBS. Antallet af disse patienter fremgår ikke af lokale eller nationale registre. Baseret på udenlandske erfaringer anslås antallet af patienter, der kan have være kandidater til behandling med MRgFUS, at være ca. 100 pr. million indbyggere. Princippet i behandling med MRgFUS er at lave en fokal, præcis læsion i VIM. Dette opnås ved at placere patientens hoved i et ultralydapparat, som er koblet til en MR-skanner. Patientens hoved glatbarberes, og i lokalbedøvelse skrues en ramme på kraniet. En gummimembran påmonteres mellem patientens kranium og ultralydapparatet, og efter at ultralydapparatet er fastgjort til rammen på patientens kranium, fyldes det luftfyldte rum mellem hovedet og ultralydapparatet med luft-frit vand. Ved anvendelse af realtid-MR-skanninger og en særligt integreret software kan ultralydapparatets 1.024 ultralydgeneratorer guides og centreres til det ønskede hjerneområde (ved essentiel tremor: VIM), hvor ultralyden medfører præcis og lokal opvarmning. Opvarmningen forårsager ændring i resonansfrekvensen, og temperaturen kan således monitoreres på MR-skanningen. En initial sublæsionel opvarmning [17] resulterer i en reversibel hæmning af det ønskede område i ultralydfokus, og kontinuerlig, klinisk neurologisk undersøgelse af den i øvrigt vågne og koopererende patient i MR-skanneren kan afgøre, om den ønskede effekt opnås, eller om målområdet skal justeres. Når målområdet er præcist fastlagt, øges intensiteten af ultralyden, og der opvarmes til 56-60 °C, hvilket resulterer i en permanent skade (Figur 2) på 2-6 mm i diameter.

Illustration: Mikkel Schou Andersen.
Illustration: Mikkel Schou Andersen.
Det er væsentligt (og praksis på de etablerede centre i udlandet), at behandlingen forankres i neurokirurgisk regi, ligesom den udføres af neurokirurger i tæt samspil med neurologer med særlig interesse i bevægeforstyrrelser og neuroradiologer. Under behandlingen er også en radiograf og en narkosesygeplejerske til stede, sidstnævnte mhp. at kunne administrere beroligende og lettere smertestillende medicin under proceduren, der som nævnt foregår med patienten i vågen tilstand. Behandlingsvarigheden er som oftest 3-4 timer pr. patient, og hver behandling koster inkl. engangsudstyr og løn til personalet ca. 200.000 kr. Dertil kommer anskaffelse af udstyret (ca. 16.000.000 kr.).

Effekten af behandling med magnetisk resonans-vejledt fokuseret ultralyd på essentiel tremor Flere studier har dokumenteret den gavnlige og langvarige (mere end fem år) positive effekt af behandling med MRgFUS på essentiel tremor [18-22]. Reduktion i patienternes tremoramplitude er målt til 53% ved kontrol ét år efter behandlingen og 56% to og fire år efter behandlingen [23, 24]. En direkte sammenligning mellem behandling med DBS og behandling med MRgFUS har også vist, at MRgFUS tåles bedst af patienterne, og eftersom der ikke er nogen kirurgisk procedure involveret, er der ikke risiko for infektion, hardwarefejl, behov for batteriskift og revision af elektroder. Desuden er der ikke rapporteret om intrakranielle blødninger ved behandling med MRgFUS [25]. Bivirkninger af MRgFUS-behandlingen er som oftest forbigående og relateret til proceduren. De mest almindelige bivirkninger er hovedpine, opvarmning af skalpen og sensoriske forstyrrelser forskellige steder på kroppen under behandlingen samt balanceproblemer og sensoriske forstyrrelser efter behandlingen. Ét år efter behandlingen sås disse bivirkninger hos hhv. 10 og 15% af patienterne, og alene i sjældne tilfælde var der tale om persisterende bivirkninger [23, 25]. En undersøgelse med 133 behandlede patienter på fem forskellige centre har vist, at blandt dem, der fortsat et år efter behandlingen havde gener som følge deraf, vurderedes de hos 91% som værende milde (som f.eks. ikkegenerende føleforstyrrelser), mens 1,6% udviklede sværere neurologiske symptomer (gang- eller balanceforstyrrelser) [26]. Således er de beskrevne bivirkninger sjældent alvorlige.

Andre mulige anvendelsesområder af magnetisk resonans-vejledt fokuseret ultralyd  Selvom langt størstedelen af den kliniske anvendelse af MRgFUS og ledsagende forskning er udført hos patienter med svær essentiel tremor og tremordominant Parkinsons sygdom [22], kan muligheden for at lave en meget lokaliseret læsion i hjernen udnyttes i andre sammenhænge. P.t. udføres der kliniske studier på flere andre indikationer, herunder dystoni, neuropatiske smerter, epilepsi og hjernetumorer [27]. 

KONKLUSION MRgFUS er en skånsom og effektiv behandling mod sværere former af essentiel tremor. Behandlingen har været anvendt de seneste ca. ti år, og siden 2015 er der på verdensplan behandlet ca. 2.500 patienter. Behandlingen er endnu ikke et tilbud i Danmark, men den kan relativt nemt implementeres og forankres på universitetshospitaler i neurokirurgisk regi i tæt samarbejde med neurologi og neuroradiologi. Forventeligt vil behandlingen på sigt kunne hjælpe en stor del af de patienter, som har svær essentiel tremor og i dag ikke har noget reelt behandlingstilbud. Antallet af publikationer om emnet er hastigt stigende. Der er beskrevet få bivirkninger og komplikationer i forbindelse med proceduren, og selvom dette kan reflektere publikationsbias, skønnes behandlingen at være sikker.  Fra udlandet angives det, at der er ca. 100 patienter med MRgFUS-behandlingskrævende essentiel tremor pr. 1 mio. indbyggere. Tilsvarende er formentlig tilfældet i Danmark, men eftersom der i Danmark ikke er et behandlingstilbud til disse patienter (ud over de få, der er kandidater til DBS), er deres behandling som oftest afsluttet fra f.eks. de neurologiske afdelinger og fremgår derfor ikke af Landspatientregistret. I tillæg pågår der massiv forskning i yderligere indikationer for anvendelse af ultralyd. Denne forskning inkluderer åbning af blod-hjerne-barrieren til lettere penetration af kemoterapi ved kræft i hjernen, åbning af blod-hjerne-barrieren som eksperimentel behandling ved Alzheimers demens eller Parkinsons sygdom og behandling af mindre centralt placerede hjernemetastaser, som ikke har responderet tilstrækkeligt på konventionel eller fokuseret strålebehandling. Det er væsentligt, at MRgFUS ikke bliver første skridt i retning mod andre læsionelle indgreb i hjernen mhp. f.eks. psyko- og smertekirurgiske indgreb på ikkeunderbygget og tvivlsomt grundlag. Et værn mod dette sikres bedst ved, at indikationer og anvendelse diskuteres i åbne fora og gerne i regi af de kliniske neurovidenskabelige selskaber.

Korrespondance: Frantz Rom Poulsen. E-mail: frantz.r.poulsen@rsyd.dk Antaget: 10. december 2019 Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. januar 2020 Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk 

Summary

Morten Blaabjerg, Christian Bonde Pedersen, Mikkel Schou Andersen, Mads Hjortdal Grønhøj, Willy Krone, Matthias Bode & Frantz Rom Poulsen:  MR-guided focused ultrasound for treatment of essential tremor Ugeskr Læger 2020;182:V09190533

Essential tremor can be a debilitating disease. In many cases, medical treatment is ineffective and/or holds significant side effects. Surgical treatment using deep brain stimulation is only possible in few and selected cases. The introduction of MR-guided focused ultrasound enables surgeons to make small and specific lesions in the thalamus with few side effects and limited risk for the patient. The effectiveness has been documented in several international studies and is summarised in this review. 

Referencer

LITTERATUR

  1. Louis ED. Essential tremor. Lancet Neurol 2005;4:100-10.
  2. Louis ED, Ferreira JJ. How common is the most common adult movement disorder? Mov Disord 2010;25:534-41.
  3. Rajput AH, Offord KP, Beard CM et al. Essential tremor in Rochester, Minnesota: a 45-year study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47:466-70.
  4. Whaley NR, Putzke JD, Baba Y et al. Essential tremor: phenotypic expression in a clinical cohort. Parkinsonism Relat Disord 2007;13: 333-9.
  5. Singer C, Sanchez-Ramos J, Weiner WJ. Gait abnormality in essential tremor. Mov Disord 1994;9:193-6.
  6. Louis ED. Functional correlates of lower cognitive test scores in essential tremor. Mov Disord 2010;25:481-5.
  7. Elble RJ. Animal models of action tremor. Mov Disord 1998;13(suppl 3):35-9.
  8. Haubenberger D, Hallett M. Essential tremor. N Engl J Med 2018; 378:1802-10.
  9. Shaikh AG, Miura K, Optican LM et al. Hypothetical membrane mechanisms in essential tremor. J Transl Med 2008;6:68.
  10. Dallapiazza RF, Lee DJ, De Vloo P et al. Outcomes from stereotactic surgery for essential tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:474-82.
  11. Bhatia KP, Bain P, Bajaj N et al. Consensus statement on the classification of tremors from the task force on tremor of the International Parkinson and Movement Disorder Society. Mov Disord 2018;33:75-87.
  12. Ferreira JJ, Mestre TA, Lyons KE et al. MDS evidence-based review of treatments for essential tremor. Mov Disord 2019;34:950-8.
  13. Zesiewicz TA, Chari A, Jahan I et al. Overview of essential tremor. Neuropsychiatr Dis Treat 2010;6:401-8.
  14. Fenoy AJ, Simpson RK Jr. Risks of common complications in deep brain stimulation surgery: management and avoidance. J Neurosurg 2014;120:132-9.
  15. Elias WJ, Huss D, Voss T et al. A pilot study of focused ultrasound thalamotomy for essential tremor. N Engl J Med 2013;369:640-8.
  16. Elias WJ, Lipsman N, Ondo WG et al. A randomized trial of focused ultrasound thalamotomy for essential tremor. N Engl J Med 2016;375:730-9.
  17. Rohani M, Fasano A. Focused ultrasound for essential tremor: review of the evidence and discussion of current hurdles. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y) 2017;7:462.
  18. Chazen JL, Sarva H, Stieg PE et al. Clinical improvement associated with targeted interruption of the cerebellothalamic tract following MR-guided focused ultrasound for essential tremor. J Neurosurg 2018;129:315-23.
  19. Kim M, Jung NY, Park CK et al. Comparative evaluation of magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery for essential tremor. Stereotact Funct Neurosurg 2017;95:279-86.
  20. Boutet A, Ranjan M, Zhong J et al. Focused ultrasound thalamotomy location determines clinical benefits in patients with essential tremor. Brain 2018;141:3405-14.
  21. Lipsman N, Schwartz ML, Huang Y et al. MR-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor: a proof-of-concept study. Lancet Neurol 2013;12:462-8.
  22. Zaaroor M, Sinai A, Goldsher D et al. Magnetic resonance-guided focused ultrasound thalamotomy for tremor: a report of 30 Parkinson’s disease and essential tremor cases. J Neurosurg 2018;128:202-10.
  23. Chang JW, Park CK, Lipsman N et al. A prospective trial of magnetic resonance-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor: results at the 2-year follow-up. Ann Neurol 2018;83:107-14.
  24. Park YS, Jung NY, Na YC et al. Four-year follow-up results of magnetic resonance-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor. Mov Disord 2019;34:727-34.
  25. Mohammed N, Patra D, Nanda A. A meta-analysis of outcomes and complications of magnetic resonance-guided focused ultrasound in the treatment of essential tremor. Neurosurg Focus 2018;44:E4.
  26. Fishman PS, Elias WJ, Ghanouni P et al. Neurological adverse event profile of magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor. Mov Disord 2018;33:843-7.
  27. Krishna V, Sammartino F, Rezai A. A review of the current therapies, challenges, and future directions of transcranial focused ultrasound technology: advances in diagnosis and treatment. JAMA Neurol 2018;75:246-54.
Der er i øjeblikket tekniske problemer med at vise kommentarer på Ugeskriftets artikler. Vi arbejder på sagen