Behandling af jernmangel og jernmangelanæmi hos kvinder med menstruation

Jernmangel og jernmangelanæmi udgør en global byrde, der kan påvirke livskvaliteten hos de ramte individer [1, 2], og det rammer begge køn og alle aldersgrupper, men især kvinder, der menstruerer [3]. Prævalensen af jernmangelanæmi i denne gruppe er omkring 30% globalt og omkring 12% i Danmark [4].

Førstelinjebehandling af jernmangel og jernmangelanæmi er peroral jernsubstitution, medmindre der forekommer gastrointestinal inflammation eller malabsorption [3]. Behandlingsmålet er normalisering af hæmoglobinniveau og at genopfylde jerndepoter, hvilket kan monitoreres ud fra ferritinniveau [3]. Korrigering af hæmoglobin og ferritin med peroral jernbehandling har vist sig at reducere stress og træthed samt forbedre den kognitive funktion og generelle opfattelse af eget helbred [2, 5]. På trods af behandlingens overordnet positive effekter er den dog begrænset af hyppig forekomst af gastrointestinale bivirkninger [6].

Jernmangel opstår, når det daglige tab af jern overstiger jernabsorptionen i tyndtarmen, hvilket kan føre til udtømning af jerndepoter og heraf følgende jernmangelanæmi [7]. Blandt kvinder er de hyppigste årsager til jernmangelanæmi kraftig menstruation, som påvirker 20-40% af kvinder med menstruationer, hyppigst teenagere og kvinder i klimakteriet, hvor anovulatoriske blødninger forekommer særligt hyppigt [7, 8]. Andre årsager kan være graviditet, post partum-blodtab og utilstrækkeligt indtag af jern [9].

Jernmetabolisme og optagelse af jern ved peroral indgift

Jernmetabolismen er et velreguleret system bestående af flere komponenter, der reguleres tæt og hovedsageligt af peptidhormonet hepcidin [9]. Absorptionen af jern foregår overvejende over de duodenale enterocytter, hvor jernet enten lagres som ferritin eller transporteres over den basolaterale membran bundet til ferroportin som eneste effluksrute [9, 10]. Jern transporteres herefter med transferrin og anvendes til syntese af hæmoglobin eller lagres som ferritin, primært i leveren [10]. Efter absorptionen af jern til plasma findes der ingen kendte aktive ekskretionsprocesser, hvilket nødvendiggør en nøje regulering af absorptionen:

- Forhøjet hepcidinniveau inducerer endocytose og nedbrydning af ferroportin for at hæmme optagelsen af jern, hvilket resulterer i nedsat intestinal absorption [11].

- Forhøjet hepcidinniveau ses ved inflammatoriske tilstande og fyldte jerndepoter og udviser også en vis døgnvariation med den højeste koncentration om morgenen [3].

- Nedsat hepcidinniveau ses ved lave/tomme jerndepoter [3].

- Uabsorberet og akkumuleret jern kan forårsage gastrointestinal inflammation, og som følge af dette kan der opstå mulige bivirkninger [10].

Den aktuelle behandlingsvejledning på pro.medicin.dk anbefaler 100-200 mg elementært jern dagligt fordelt over en eller to gange [12]. Det er dog blevet dokumenteret, at indtag af > 60 mg elementært jern af kvinder med jernmangel resulterer i en stigning af hepcidinniveau i de efterfølgende 24 timer med fald til et ikkesignifikant niveau efter 48 timer [13]. Senere har et cross-over-studie af kvinder med jernmangelanæmi vist højere fraktionel jernoptagelse ved indtag af 100-200 mg elementært jern hver anden dag sammenlignet med hver dag [14]. Dette taler for, at man ved at anvende mindre doser og/eller at indtage jern hver anden dag kan øge den fraktionelle absorption og dermed tolerancen af peroral jernbehandling.

Opgørelse af ny litteratur

I kraft af resultaterne fra de overnævnte studier har man forsøgt at evaluere effektiviteten og tolerancen af forskellige behandlingsregimer i en række nyere studier.

Seks studier [15-20] inkluderede deltagere med jernmangel eller jernmangelanæmi ud fra deres respektive nationalbestemte grænseværdier. Fraset et studie [20] inkluderede studierne ikke deltagere med svær anæmi, hvilket vil sige, at alle havde hæmoglobinniveau > 4 mmol/l [21]. Generelt blev personer med kendte kroniske sygdomme, bl.a. malabsorption samt anæmi som følge af cancer og graviditet, ekskluderet.

De respektive studier sammenlignede forskellige doseringsregimer, herunder dosering hver anden dag over for daglig eller flere gange daglig dosering. Fem af de inkluderede studier [15, 16, 18-20] sammenlignede 60-80 mg elementært jern indtaget hver dag eller hver anden dag, hvoraf to studier [16, 19] også sammenlignede med jern givet to gange dagligt. To studier [17, 18] sammenlignede kun dosering af jern hver anden dag med jern givet to gange dagligt.

Studiernes varighed varierede mellem 28 dage og 24 uger. Kun et randomiseret klinisk forsøg [15] blev designet således, at deltagerne modtog den samme akkumulerede dosis jern i hver behandlingsgruppe ved studiets afslutning.

Effekten på ferritin og hæmoglobin

I fem af de inkluderede studier [15, 16, 18-20] blev der observeret en stigning af ferritin- og hæmoglobinniveau uden signifikant forskel mellem grupperne, der indtog 60-80 mg jern hver anden dag, sammenlignet med daglig dosering. Disse resultater blev observeret på trods af, at deltagerne i fire af studierne [16, 18-20], hvor deltagerne fik jern hver anden dag, kun modtog halvdelen af den akkumulerede dosis ved studiernes slutning. Varigheden af studierne påvirkede ikke resultaterne. Det sjette studie [20] endte kun med 13 deltagere, hvorfor resultaterne tillægges mindre værdi.

To studier [16, 19] sammenlignede 80 mg elementært jern givet hver anden dag med både 80 mg en gang dagligt og med 80 mg to gange dagligt. Disse studier fandt en signifikant stigning i ferritinniveau ved administration af 80 mg to gange dagligt sammenlignet med 80 mg dagligt eller hver anden dag, men ingen signifikante ændringer i hæmoglobinniveau.

Et studie [17] sammenlignede to doser af 80 mg jern givet hver anden dag med 80 mg jern to gange dagligt i 60 dage og fandt ingen signifikant forskel i ferritin- og hæmoglobinniveau mellem de to grupper.

Tolerance

Fire af de inkluderede studier [15, 16, 18, 19] sammenlignede prævalensen af gastrointestinale bivirkninger mellem de forskellige behandlingsgrupper og fandt ingen signifikant forskel i grupperne, der indtog 60-80 mg dagligt eller hver anden dag. De to studier [16, 19], der inkluderede en tredje gruppe, som modtog 80 mg jern flere gange dagligt, fandt en signifikant stigning i gastrointestinale bivirkninger ved hyppigere dosering frem for en mindre dosis en gang dagligt eller hver anden dag.

Diskussion

Sammenligning med øvrig litteratur

En Cochranemetaanalyse fra 2019 bestående af 25 studier [22] afslørede en lignende tendens for både effektiviteten og tolerancen af forebyggende behandling med 60-100 mg jern en eller to gange ugentligt sammenlignet med en daglig dosering: Effekten på hæmoglobinniveau var sammenlignelig i begge grupper, og grupperne, der modtog jern en eller to gange ugentligt, havde færre gastrointestinale bivirkninger.

Derudover var der yderligere tre randomiserede studier [23-25], der både inkluderede mænd og kvinder med jernmangel og/eller jernmangelanæmi. Disse undersøgte også effekten af forskellige behandlingsregimer: I to af disse studier [23, 25] fandt man, at 120 mg og 60 mg jern givet hver anden dag havde lige så god effekt på hæmoglobinniveau som 120 mg og 180 mg jern dagligt. I det tredje studie [24] fandt man, at gruppen, der fik 60 mg jern hver anden dag, steg signifikant i hæmoglobinniveau sammenlignet med gruppen, der fik 60 mg dagligt. Desuden faldt prævalensen af gastrointestinale bivirkninger signifikant i de grupper, der fik jern hver anden dag, sammenlignet med grupperne, der fik jern dagligt.

Anvendelse I klinikken

De nuværende retningslinjer [12] beskriver den optimale dosis til voksne, uafhængig af køn, som værende 200 mg/døgn med mulighed for at dosere dette hver anden dag i tilfælde af nedsat toleranceniveau. I juni 2023 reviderede Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi retningslinjerne, og de anbefaler 100 mg hver anden dag fra behandlingsstart og i tre måneder efter normalisering af hæmoglobin- og ferritinniveau, baseret på resultaterne fra et af de inkluderede, randomiserede, kliniske forsøg sammenholdt med det tidligere nævnte cross-over-studie [14, 15, 26].

Ved at reducere dosering til 60-80 mg elementært jern dagligt eller hver anden dag kan man opnå en lige så effektiv forøgelse af hæmoglobinniveau som ved brug af 100-200 mg jern. Den lavere dosis vil øge tolerancen, og kompliansen vil formentlig stige, eftersom gastrointestinale bivirkninger er den største terapeutiske forhindring. Bedre komplians vil i sidste ende kunne bidrage positivt til forbedring af symptomer og livskvalitet hos patienter med jernmangel og jernmangelanæmi.

Det skal dog bemærkes, at evidensen for anvendelse af en lavere dosis end anbefalet i tilfælde af svær anæmi er sparsom, da det eneste studie, som inkluderede patienter med svær anæmi, var for lille til at kunne danne udgangspunkt for ændring i klinisk praksis.

Konklusion

Sammenfatningen af de nyeste studier viser, at den bedste balance mellem effektivitet og tolerance opnås ved en dosis på 60-80 mg jern administreret en gang dagligt eller hver anden dag. Til trods for mindre stigning i ferritinniveau er denne dosis det overlegne kompromis til kvinder med menstruation og let til moderat jernmangel og jernmangelanæmi.