Behandling af maligne lymfomer

Siden slutningen af 1970’erne har kemoterapiregimet cyklofosfamid, hydroxydaunorubicin, vincristin og prednisolon (CHOP) været blandt de mest anvendte lymfombehandlinger. Om end med vigtige tilføjelser/modifikationer udgør CHOP-kemoterapi stadig i dag en vigtig del af behandlingsstrategien for en lang række patienter med lymfom verden over.

I Tabel 1 vises et udvalg af kliniske interventionsstudier, der inden for de seneste ca. 20 år har været praksisændrende i håndteringen af forskellige lymfomundertyper.

B-CELLELYMFOMER

Patienter med CD20-positive B-cellelymfomer (BCL) har oplevet en signifikant prognoseforbedring siden indførelsen af anti-CD20-antistoffet rituximab for ca. 20 år siden. Randomiserede kliniske studier viste allerede i 00’erne, at tilføjelsen af rituximab til CHOP (R-CHOP) ved den hyppige aggressive BCL diffust storcellet BCL (DLBCL) [1, 2] og til cyklofosfamid, vincristin, prednisolon ved den hyppige lavmaligne BCL follikulært lymfom (FL) forbedrede såvel den samlede overlevelse (OS) som den progressionsfrie overlevelse (PFS) [3]. En yderligere forbedring af PFS blev efterfølgende påvist ved anvendelse af ambulante vedligeholdelsesinfusioner hveranden måned over en toårig periode hos patienter med FL og mantlecellelymfom (MCL) [4, 5]. Denne forbedring skete uden betydelig øgning af toksicitet. Nyere generationer af CD20-targetterende antistoffer, som f.eks. den fuldt humaniserede obinutuzumab, har vist bedre PFS end rituximab ved lavmaligne lymfomer, men ikke ved DLBCL. Ud over CD20 har man forsøgt at targettere andre B-celleoverfladeproteiner, f.eks. CD19 med antistoffet tafasitamab, hvis lovende resultater testes i randomiserede studier.

I et forsøg på at øge effekten af de antistofbaserede behandlinger udviklede man antistofkonjugater. Et eksempel var konjugering af det murine anti-CD20-antistof ibritumomab med det radioaktive isotop yttrium-90 til behandling af recidiverende/refraktært (r/r) FL. Nyere konjugater, som f.eks. anti-CD37 antistoffet lilotumab med lutetium-177, er p.t. under klinisk afprøvning på forskellige typer lavmaligne BCL.

Antistoffer kan også konjugeres med et cytotoksisk lægemiddel. Efter den specifikke binding af antistoffet til lymfomcellens overflade internaliseres konjugatet ind i lymfomcellen, hvor den celledræbende effekt udøves. Et eksempel herpå er polatuzumabvedotin, som er et anti-CD79b-antistof konjugeret med antimikrotubulinlægemidlet monomethylauristatin E (MMAE). De lovende resultater, der er set ved r/r DLBCL, testes i øjeblikket i randomiserede studier med patienter med nydiagnosticeret DLBCL [6]. MMAE er også anvendt ved anti-CD30-antistofkonjugatet brentuximabvedotin (BV), som er anvendt bl.a. ved T-cellemaligniteter og klassisk Hodgkins lymfom (cHL). BV blev også afprøvet ved CD30+ DLBCL, dog uden overbevisende effekt.

Bedre indsigt i de intracellulære signalveje, der er relevante for lymfompatogenesen, har ført til udvikling af signalvejsspecifikke inhibitorer. Kronisk aktivering af B-cellereceptorsignalvejen er en vigtig patogenetisk mekanisme ved flere BCL og en oplagt målskive for molekylær inhibition. Et eksempel herpå er brutontyrosinkinase (BTK)-inhibitorer, hvoraf et af de først udviklede molekyler, ibrutinib, er godkendt til behandling af BCL såsom r/r MCL og lymfoplasmocytært lymfom/Waldenströms makroglobulinæmi [7, 8]. Flere andengenerations-BTK-inhibitorer er p.t. under klinisk afprøvning.

PI3K-signalvejen er dysreguleret i BCL, og der er flere PI3K-inhibitorer under klinisk afprøvning. Idelalisib er godkendt til behandling af r/r FL.

Opregulering af en BCL-2-medieret antiapoptotisk effekt er et udbredt fænomen ved lymfomer. Venetoclax blokerer BCL-2 og er effektiv bl.a. ved r/r MCL, hvilket har ført til godkendelse af stoffet til MCL efter behandlingssvigt med ibrutinib [9].

Kompleksiteten af de intracellulære signalveje og deres indbyrdes samspil er muligvis en forklaring på, at selvom aktivering af BTK-signalvej kan påvises i DLBCL med aktiveret B-celle (ABC)-gensignatur, har man i et randomiseret studie ikke fundet nogen overlevelsesfordel ved tillæg af ibrutinib til R-CHOP hos patienter med denne lymfomtype.

På samme vis har et randomiseret studie af ABC-DLBCL, som kendetegnes ved opregulering af nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NFκB)-signalvej, ikke vist en bedre overlevelse ved tillæg af NFκB-targetterende stoffer, såsom bortezomib eller revlimid, til standard-R-CHOP.

Mens vi afventer resultaterne af andre igangværende randomiserede studier, forbliver R-CHOP den anbefalede førstelinjebehandling for standardrisiko-DLBCL.

En terapeutisk nyskabelse inden for r/r BCL er chimeric antigenreceptor-T (CAR T)-cellebehandling. Ved CAR-T-cellebehandling opsamles patientens egne T-celler og genmodificeres, således at de udtrykker en anti-CD19-receptor på overfladen. Disse CAR T-celle-constructs reinfunderes i patienten og binder sig til/angriber CD19+-lymfomceller. Større fase 2-studier med CAR T-cellebehandling for r/r DLBCL har vist lovende resultater med op til 82% overall responsrate (ORR) og 54% komplet responsrate (CR) mod en forventet værdi på < 10% [10-12]. Ved ca. fire års opfølgning var 44% af patienterne stadig i live med en medianoverlevelse på over to år. To CAR-T-constructs er godkendt af den europæiske, amerikanske og danske lægemiddelstyrelse. I Danmark er CAR T-cellebehandling godkendt som standardbehandling til r/r akut lymfoblastær leukæmi hos børn. Anvendelsen som standardbehandling til voksne med r/r DLBCL afventer et udvidet datagrundlag. I sommer 2021 var de første resultater klar fra tre fase 3-studier, hvor man sammenlignede CAR-T med standardrecidivbehandling ved r/r DLBCL. To af disse studier, ZUMA-7 og TRANSFORM, har vist signifikant bedre effekt af CAR-T end af standardbehandling. I skrivende stund er en detaljeret offentliggørelse af disse data endnu ikke tilgængelig, men disse resultater har praksisændrende potentiale.

Et yderligere forsøg på at forbedre effekten af antistofbehandling har været udvikling af bispecifikke antistoffer, primært til BCL. Det bispecifikke antistof binder sig til CD20-proteinet på lymfomcellerne og CD3-proteinet på T-cellerne. Derved bringes T-cellerne tættere på tumorcellerne med deraf følgende større sandsynlighed for T-cellemedieret antitumoral effekt. Præliminære resultater med bispecifikke antistoffer som epcoritamab [13] og glofitamab [14] har vist en lovende effekt på r/r BCL, med det er dog for tidligt at udtale sig om holdbarheden og den fulde bivirkningsprofil.

Primære lymfomer i centralnervesystemet (PCNSL) har oftest en DLBCL-histologi, men er vanskelige at behandle pga. den ikkeoptimale penetration af kemoterapi igennem blod-hjerne-barrieren. Højdosis methotrexat er derfor en fast del af behandlingsstrategien hos disse patienter pga. stoffets evne til effektivt at passere blod-hjerne-barrieren. En nyligt publiceret randomiseret undersøgelse har vist, at en afsluttende autolog stamcelletransplantation hos kemosensitive patienter giver en signifikant højere PFS og OS [15].

PERIFERE T-CELLELYMFOMER

Indtil begyndelsen af 2000 blev perifere T-cellelymfomer (PTCL) behandlet i kliniske protokoller for aggressive lymfomer fælles for BCL og PTCL. Erfaringen med CHOP-kemoterapi har vist en femårs-OS på ca. 30%. Den efterfølgende introduktion af rituximab til behandling af CD20-positive BCL og en samtidig forbedring af værktøjerne til diagnosticering af T-cellelymfomer banede vejen for design og iværksættelse af PTCL-specifikke kliniske behandlingsprotokoller.

Den store biologiske heterogenitet blandt PTCL-undertyperne har dog været, og er stadig, en stor terapeutisk udfordring for en hurtig forbedring af behandlingsresultaterne for hele PTCL-gruppen.

F.eks. blev det allerede for 10-15 år siden tydeligt, at PTCL-undertypen ekstranodal NK/T-nasal type ikke responderede på klassisk antracyclinholdig kemoterapi (f.eks. CHOP) pga. overekspression af multidrug resistence (mdr)-genet og deraf følgende opregulering af p-glykoprotein medførende behandlingsresistens. Dette problem kunne omgås ved undladelse af mdr-påvirkelige cytostatika (f.eks. antracykliner) og anvendelse af L-asparaginase, som så blev indført i alle de behandlingsregimer, der anvendes til denne sygdom [16].

Et stort PTCL-specifikt nordisk studie (NLG-T-01) viste en femårs-PFS på 44% hos patienter, der var op til 60 år og blev behandlet med CHOP + etoposid og afsluttende autolog stamcelletransplantation (ASCT) [17]. I et efterfølgende tysk fase 3-studie sammenlignede man ASCT og nonmyeloablativ allogen stamcelletransplantation (alloSCT), som konsolidering efter førstelinjekemoterapi til patienter med PTCL. Man fandt ingen signifikant forskel i treårsoverlevelse mellem de to grupper [18].

I perioden 2010-2020 har man i flere fase 2-studier inden for r/r PTCL undersøgt nye molekyler med lovende responssignaler. Imidlertid fandt man oftest ingen overbevisende overlevelsesfordel, når disse stoffer blev anvendt som førstelinjebehandling i kombination med CHOP/CHOP-lignende kemoterapi over for CHOP alene. I det nordiske ACT-1-studie undersøgte man anti-CD52-antistoffet alemtuzumab (ALZ) i kombination med CHOP versus CHOP alene i begge grupper efterfulgt af ASCT. Man fandt en bedre overlevelse hos kvinder og hos de ALZ-behandlede patienter, hvis tumorceller havde en genprofil med opregulering af østrogenreceptor beta-signalvej [19]. Et andet fase 3-studie viste en overlevelsesfordel ved CD30-targettering med BV i kombination med CHP (vincristin udeladt pga. neurotoksicitet) sammenlignet med standard-CHOP. Denne fordel var dog altovervejende begrænset til den kraftigt CD30-eksprimerende anaplastisk storcellede undertype [20], hvor BV også er godkendt som monoterapi ved r/r sygdom [21]. Andre lovende stoffer er p.t. under evaluering, f.eks. det hypometylerende stof 5-azacytidin, der er testet ved de undertyper, der ofte indeholder mutationer i epigenetisk regulerende gener, som f.eks. angioimmunoblastisk lymfom.

KLASSISK HODGKINS LYMFOM

Behandlingen af cHL har også udviklet sig betydeligt gennem de senere år. I 2013 blev BV godkendt til behandlingen af r/r cHL baseret på den velkendte kraftige CD30-ekspression på Hodgkin/Reed-Sternberg-celler.

BV-monoterapi viste god effekt med ORR på 75% og CR på 34% ved tungt forbehandlede patienter med r/r cHL. Efter fire års opfølgning var OS 25%. Behandlingen er generelt veltålt, men varierende grader af perifer neuropati forekommer hyppigt.

På denne baggrund forsøgte man at kombinere BV med adriamycin, bleomycin, vinblastin og dacarbazin (ABVD)-kemoterapi. Pga. en række pneumonittilfælde blev bleomycin undladt. Kombinationen BV + adriamycin, vinblastin, dacarbazin (AVD) viste sig at være veltålt og effektivt med en treårs-OS og failure free overlevelse på hhv. 100% og 96%. På den baggrund blev der iværksat et fase 3-studie af ABVD versus BV-AVD hos yngre patienter med avanceret sygdom. Dette studie førte til godkendelse af BV-AVD i Europa og USA [22].

Mens prognosen blev tydeligt forbedret for yngre patienter med cHL, har den været utilfredsstillende hos ældre, specielt i tilfælde af behandlingssvigt ved den indledende kemoterapi. Man har undersøgt effekten af BV-tillæg i førstelinjebehandlingen af ældre patienter i to studier. I det ene studie blev BV givet i kombination med enten dacarbazin eller bendamustin. Særligt BV-dacarbazin viste god effekt med ORR på 100% og CR på 62% [23]. I det andet studie undersøgte man effekten af seks infusioner BV efterfulgt af AVD-kemoterapi givet sekventielt og fandt en treårs-PFS og -OS på henholdsvis 84% og 93% [24].

Yngre patienter med primært refraktært eller recidiverende cHL (efter førstelinjekemoterapi) vil som regel blive tilbudt behandling med ASCT. Femårs-OS efter denne strategi er på maks. 60%. Derfor blev der udført et fase 3-studie med patienter med højrisikosygdom (AETHERA trial) mhp. at vurdere effekten af 16 doser BV versus placebo givet som konsolidering efter ASCT. Toårs-PFS var henholdsvis 65% og 45% for BV- og placebogruppen [25]. Baseret på disse resultater er BV nu godkendt i Danmark som konsoliderende behandling efter ASCT ved højrisikosygdom hos transplantationsegnede patienter.

Behandling med checkpointinhibitorer, dvs. antistoffer, der blokerer interaktionen imellem receptoren programmeret celledød 1 (PD-1) og dens ligander PD-L1 og PD-L2, viste ganske overbevisende responsrater i de første kliniske studier med patienter med r/r cHL. To større fase 2-studier med henholdsvis nivolumab og pembrolizumab viste betydende klinisk effekt [26, 27]. I KEYNOTE-087-studiet fandt man en ORR på 69% efter pembrolizumab givet til patienter med recidiv efter ASCT. Lignende responsrater kunne ses i fase 2-studiet med nivolumab. Langtidsfollowup viste en god effektvarighed med en OS på 87% efter tre år. Begge lægemidler testes nu i førstelinjesammenhæng.

UNDERGRUPPER AF PATIENTER MED LYMFOM, HVOR BEHOVET FOR EN PROGNOSEFORBEDRING ER STØRST

Primært refraktære aggressive lymfomer, specielt hos ældre/svækkede patienter

Hos disse patienter er konventionel kemoterapi ikke længere en mulighed. Nyudviklede celle-/immunterapier, såsom CAR-T eller bispecifikke antistoffer, har vist gode resultater og har til tider ført til komplet sygdomsremission. På grund af toksicitetsprofilen af disse nye behandlinger er anvendelsen hos ældre/svækkede patienter ofte ikke mulig.

Recidiverende/refraktære primære lymfomer i centralnervesystemet, specielt hos ældre/svækkede ikketransplantationsegnede patienter

Ud over de samme problemstillinger som anført ovenfor er disse patienter yderligere udfordret af en mindre biotilgængelighed af farmaka på grund vanskeligere optagelse igennem blod-hjerne-barrieren.

Recidiverende/refraktære perifere T-cellelymfomer, specielt hos ældre/svækkede ikketransplantationsegnede patienter

Hos disse patienter kan de ovennævnte celle- eller immunterapier ikke anvendes, fordi de nu godkendte produkter udelukkende er beregnet til BCL. Ved recidiv/progression får disse patienter i dag tilbudt alloSCT, men denne modalitet er kun mulig for yngre alloSCT-egnede patienter.

KONKLUSION OG PERSPEKTIVER

Den seneste WHO-klassifikation af maligne lymfomer har ført til mere præcisionsorienteret diagnostik. Dette har banet vejen for en udvikling mod mere individualiserede og effektive behandlinger samt mere følsomme metoder til monitorering af responskvalitet og tidlig opsporing af recidiv. Alt dette muliggør en vis optimisme mht. en yderligere prognoseforbedring generelt for patienterne med lymfom og i særdeleshed for de prognostisk dårligste grupper.

Korrespondance Francesco d’Amore. E-mail: frandamo@rm.dk

Antaget 13. september 2021

Publiceret på ugeskriftet.dk 18. oktober 2021

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V08210656