Behandling af peritoneale metastaser fra kolorektal cancer

I Danmark får omkring 4.000 patienter hvert år kolorektal cancer. Blandt disse patienter vil 10% have metastaser til peritoneum enten omkring diagnosetidspunktet som synkrone metastaser eller senere i forløbet af deres sygdom som metakrone metastaser [1]. Et eksempel på peritoneum med metastaser ses i Figur 1. 

I et nyligt publiceret dansk registerstudie viste man, at omkring 4% af alle patienter med kolorektal kræft har peritoneale metastaser på diagnosetidspunktet [2], og 2,2% af alle primært opererede vil få peritoneale metastaser inden for fem år [3]. Indtil 2005 var standardbehandlingen af patienterne enkel. Patienterne fik enten systemisk kemoterapi eller best supportive care. Efter 2005 kom der en ny kirurgisk behandling, og denne behandling indebærer blandt andet fjernelse af primær tumor sammen med evt. tilstødende organer, der måtte være indvækst i, en såkaldt en bloc-resektion, sammen med peritoneum med metastaser. I denne operation fjernes også omentet, ligamentum falciforme og ovarier. Det samlede indgreb kaldes for cytoreduktiv kirurgi. Efter den cytoreduktive kirurgi bliver bughulen skyllet med varm kemoterapi (HIPEC). Introduktionen af denne behandling kom efter en publikation, der dokumenterede en bedre overlevelse end ved systemisk kemoterapi [4]. 

Efter 2006 skiftede behandlingen i Danmark til denne kirurgiske behandling [5], og de første danske resultater blev publiceret i 2013 [6]. I et nyt randomiseret studie fra 2021 blev det vist, at kirurgi alene giver en lige så god overlevelse som kirurgi kombineret med HIPEC [7]. Med resultaterne fra dette studie er der nu fire behandlingsmuligheder for peritoneale metastaser med hver deres fordele og ulemper. Denne artikel giver en oversigt over mekanismen bag peritoneale metastaser og behandlingsmulighederne.

MEKANISMEN BAG PERITONEALE METASTASER

Når kolorektal kræft spreder sig, sendes der metastaser ud fra primær tumor via blod som hæmatogen spredning og lymfe som lymfogen spredning. Hæmatogen spredning sker via vena porta, og det første organ, som metastaserne møder, er leveren. Lymfogen spredning sker til ductus thoracicus, vena cava, arteria pulmonalis og slutteligt til lungeparenkymet. Selvom denne mekanisme er simpel, er der flere trin i processen. Metastaserne skal frigøre sig fra primær tumor til blod eller lymfekar og via dem nå frem til det organ, der har et passende miljø at dele sig i [8].

Mekanismen bag peritoneale metastaser tænkes at være en anden. Det antages, at der frigøres cancerceller ind i bughulen fra en tumor, der er vokset igennem tarmvæggen. Disse celler spreder sig med væskestrømmen i bughulen mod diaphragma og omentet, hvor væsken resorberes. Ud over bækkenet er det disse to steder, hvor peritoneale metastaser oftest findes. Efter at metastasen har fæstnet sig, begynder den at dele sig [9].

Dette forklarer dog ikke, hvorfor nogle mindre tumorer, der ikke vokser igennem tarmvæggen til bughulen, alligevel kan give peritoneale metastaser. En mulighed kunne være, at metastaserne spreder sig via blod eller lymfe til fedtvævet lige under peritoneum, hvor de begynder at dele sig. En mekanisme, der svarer til den, der ses ved lever- og lungemetastaser [10].

Biologisk adskiller peritoneale metastaser sig fra lever- og lungemetastase. De ses oftere fra større tumorer [11], fra tumorer i colon [12] og fra slimdannende cancere [13]. Peritoneale metastaser ses mere fra RAS-muterede tumorer og fra tumorer, som har en speciel molekylær subtype (type IV) [14]. Der er her genetiske forandringer, som ses i mindre grad end ved levermetastaser [15].

De forskellige spredningsmekanismer af peritoneale metastaser påvirker vores tilgang til behandling af dem. Den første mekanisme er en lokoregional spredning, som formodentlig skal behandles lokoregionalt. Den anden mekanisme derimod er en systemisk spredning, som formodentlig skal behandles systemisk.

BEHANDLINGSMULIGHEDER

Systemisk kemoterapi

Basisbehandlingen af metastaseret kolorektal cancer er systemisk kemoterapi, og intentionen med denne behandling er palliation. Effekten af kemoterapi afhænger blandt andet af, hvilke organer metastaserne har spredt sig til. Sammenlignet med lever- og lungemetastaser er effekten af systemisk kemoterapi lavest for peritoneale metastaser [16]. Det skyldes blandt andet, at patienter med peritoneale metastaser har en lavere performancestatus end patienter med andre metastaser [16], samt den særlige biologi ved peritoneale metastaser [13].

Dette kan ses i overlevelsen for patienter med peritoneale metastaser, der behandles med kemoterapi alene. Overlevelsen er signifikant lavere for den gruppe patienter end for de patienter, der har lever- eller lungemetastaser [16]. Tilføjelse af moderne nedregulering af vækstfaktorreceptorer har heller ikke givet en forbedring af overlevelsen [17].

Intraperitoneal kemoterapi

I et forsøg på at forbedre overlevelsen blev der i 1970’erne prøvet med intraperitoneal kemoterapi. Teorien var, at man kunne give en høj dosis kemoterapi i abdomen, uden at kroppen optog denne kemoterapi [18]. Dette foregik ved, at en slange blev lagt ind i bughulen, og igennem denne blev der indsprøjtet kemoterapi. Selvom det kan være en teoretisk fordel at give kemoterapi på samme plads som metastaserne, har dette indtil videre ikke givet bedre resultater. Der forskes fortsat på at optimere intraperitoneal kemoterapi [19]. I det sidste årti er der kommet intraperitoneal kemoterapi under højt tryk: Efter en laparoskopisk operation indsprøjtes kemoterapi ind i bughulen under tryk [20]. Denne behandling er palliativ og giver en medianoverlevelse på omkring ti måneder [21].

Fjernelse af metastaser

Parallelt med kemoterapiudviklingen begyndte man kirurgisk at fjerne peritoneale metastaser. Med denne operation fjerner man hele peritoneum eller dele af den. Idéen til dette kom fra behandlingen af ovariecancer, hvor man har vist, at overlevelsen afhænger af mængden af tumor, der er fjernet [22]. I et retrospektivt studie er der dokumenteret en overlevelse på 34 måneder ved denne behandling, når man kombinerer med adjuverende kemoterapi [23]. Ligeledes er der i et nyligt publiceret randomiseret studie vist en overlevelse på 41 måneder, når man fjerner alle peritoneale metastaser og derefter giver kemoterapi [7].

Cytoreduktiv kirurgi, hvor bughulen skylles med varm kemoterapi

I 1990’erne kom der en behandling, der kombinerer systemisk kemoterapi, cytoreduktiv kirurgi og HIPEC, hvorefter patienten får systemisk kemoterapi. I det første randomiserede studie sås en overlevelse, som var 22 måneder længere end ved kemoterapi alene [24]. I senere studier har man vist en endnu bedre overlevelse. Cytoreduktiv kirurgi med HIPEC er nu dokumenteret i over 1.000 publikationer [25].

Ovennævnte behandling er en kombination af flere elementer. Da behandlingen er introduceret som en pakke, har man prøvet at udskille effekten fra de forskellige elementer. Dette resulterede i etstudie, i hvilket en af armene var behandling med cytoreduktiv kirurgi og systemisk kemoterapi, og en anden arm var behandling med cytoreduktiv kirurgi med HIPEC samt systemisk kemoterapi. Begge behandlinger viste en overlevelse på omkring 42 måneder uden signifikant forskel, men med signifikant flere komplikationer i armen med HIPEC [7].

Der er flere årsager til, at dette studie ikke umiddelbart bør resultere i en ændret behandlingsstrategi. Blandt andet er behandlingsarmen med cytoreduktiv kirurgi uden HIPEC ikke en anerkendt behandling, og cytoreduktiv kirurgi med HIPEC er bedre dokumenteret end kirurgi uden. Det tredje alternativ til behandling af peritoneale metastaser er kemoterapi alene, og det var ikke en del af studiet. Denne behandling kan heller ikke ses som standardbehandling, da peritoneale metastaser kun omfatter en mindre del (5%) af studierne om palliativ kemoterapi.

Figur 2 er en trail map over behandlingen af peritoneale metastaser, hvor de forskellige behandlinger er illustreret med medianoverlevelse, antal af patienter i studierne og størrelse af studiernes vægt.

LIVSKVALITET

Ud over overlevelsen er livskvalitet vigtig for patienterne. Studier, der har sammenlignet livskvaliteten for patienter med bughindemetastase behandlet med kemoterapi mod patienter behandlet med HIPEC og kemoterapi, har vist, at livskvaliteten var nedsat i den postoperative periode for patienter med HIPEC, men derefter på samme niveau [26]. Sammenligning mellem cytoreduktion med og uden HIPEC er lavet i et randomiseret studie i behandlingen af ovariecancer. I dette studie ses heller ikke nogen forskel i livskvaliteten mellem de to grupper [27]. Man kan konkludere, at ingen af behandlingerne giver en bedre livskvalitet end den anden, så gevinsten afhænger af overlevelsen.

RETNINGSLINJER OG SAMMENLIGNING

Ifølge den danske retningslinje [28] er cytoreductiv kirurgi med HIPEC en intenderet kurativ behandling af peritoneale metastaser. Hvis det er muligt, anbefales det generelt, at metastaseret kolorektal kræft skal behandles med resektion og systemisk kemoterapi. Baggrunden for dette er især baseret på behandling af lever- og lungemetastaser. Man kunne overveje at bruge denne retningslinje til behandling af peritoneale metastaser. Konsekvensen ville være, at der skulle foretages cytoreduktiv kirurgi og gives systemisk kemoterapi som den anbefalede behandling. Denne behandling er faktisk denne ene arm af det ovennævnte studie, der gav medianoverlevelse på 42 måneder [7], men behandlingen er kun dokumenteret i en kontrolarm af ét randomiseret studie og i én retrospektiv serie [23]. Cytoreduktiv kirurgi med HIPEC har de samme resultater og er dokumenteret i flere randomiserede og sammenlignende studier og i en metaanalyse [29]. En international ekspertgruppe har i lyset af dette seneste studie forholdt sig til behandlingen af peritoneale metastaser. Holdningen er indtil videre, at cytoreduktiv kirurgi med HIPEC og efterfølgende systemisk kemoterapi giver den bedste overlevelse for patienter med peritoneale metastaser [30]. Dette er en kombinationsbehandling, hvor man både behandler den lokoregionale komponent og den systemiske komponent og således griber ind i de to forskellige mekanismer i udviklingen af peritoneale metastaser. 

KONKLUSION

Antallet af patienter med peritoneale metastaser i Danmark er omkring 250 om året ved diagnose af primære tumorer, og der er formentlig lige så mange patienter med recidiv. Behandlingen af peritoneale metastaser er kompleks, og den bør derfor foregå i et specialcenter med ekspertise i både sygdom og behandling.

Korrespondance Jesper Clausen Nielsen. E-mail: jesper.clausen.nielsen2@rsyd.dk

Antaget 15. juni 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 1. august 2022

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V09210707