Behandling af reumatoid artritis med januskinasehæmmere

Reumatoid artritis (RA) er en systemisk autoimmun polyartritis, der typisk rammer de små led i et symmetrisk mønster [1]. Behandlingen af RA med sygdomsmodificerende antireumatiske præparater (DMARDS) er ekspanderet i løbet af de seneste årtier. Der findes nu en lang række syntetiske og biologiske DMARDS. Senest er januskinase (JAK)-hæmmerne kommet til, og med dem betydelig ny viden. I denne artikel beskrives de kliniske og parakliniske karakteristika ved RA, og herudover gennemgås behandlingsmulighederne med særligt fokus på evidensen for behandling med JAK-hæmmere.

Symptomer, kliniske fund, biokemiske test og billeddiagnostik ved reumatoid artritis

De typiske symptomer ved RA er smertefulde, hævede og stive led. Ledstivheden er værst om morgenen og efter perioder med hvile. Samtidig træthed og fysisk svækkelse er også hyppigt til stede. Ubehandlet er der med tiden en betydelig risiko for funktionsnedsættelse samt leddeformitet [1]. Ud over led involverer sygdommen i op til 40% af tilfældene f.eks. øjne, spytkirtler, hud, hjerte og lunger [2]. Ved klinisk undersøgelse er der tegn på synovitis og de afficerede led findes hævede, ømme og med indskrænket bevægelighed.

C-reaktivt protein (CRP)-niveauet og/eller andre akutfasereaktanter er ofte forhøjede – ligesom tilstedeværelse af IgM-reumafaktor (RF) og anti-CCP-antistof (CCP) hyppigt ses, men kan dog også forekomme hos raske og ved en række andre autoimmune tilstande [3, 4]. Ved undersøgelse med konventionel røntgen kan eventuel leddestruktion detekteres. UL-undersøgelse af led med Dopplerskanning kan vise hypertrofi af synovialis med øget vaskularisering [5]. MR-skanning kan anvendes til at påvise synovitis, tenosynovitis og knoglemarvsødem [6]. Billeddiagnostik har dog ringe værdi ved såvel valg af behandling som ved bestemmelse af sygdomsaktivitet [7].

Ætiologi og prognose ved reumatoid artritis

Årsagen til RA er ukendt, og patogenesen er kompleks. Genetisk disponerede individer har en 2-5 gange højere risiko for at udvikle sygdommen [8].

Prognostisk er ubehandlet RA associeret med et progressivt funktionstab, forringet livskvalitet, negative socioøkonomiske konsekvenser samt tidlig død [9]. Hurtig iværksættelse af behandling, tæt kontrol og aggressiv optrapning af behandling indtil opnået remission eller lav sygdomsaktivitet har gennem de senere år reduceret følgerne af sygdommen betydeligt [2].

Behandling af reumatoid artritis

Behandlingsmålet er at opnå remission eller lav sygdomsaktivitet. Rationalet for behandling er at mindske smerter, ledstivhed, funktionstab, ledskade og fejlstilling samt at minimere risikoen for komplikationer.

Som det fremgår af behandlingsvejledningerne fra Dansk Reumatologisk Selskab og den europæiske sammenslutning er methotrexat (MTX) førstevalg ved behandling af RA og bør påbegyndes, så snart diagnosen er stillet [10]. MTX’ antiinflammatoriske virkningsmekanisme er ikke endeligt afklaret. Bivirkningerne af MTX er oftest milde og tolerable. De mest almindelige bivirkninger omfatter gastrointestinale gener, orale sår, midlertidigt hårtab samt knoglemarvsdepression. Alvorlige bivirkninger som pneumonitis og allergiske reaktioner er meget sjældne. Ved kontraindikation eller intolerance over for MTX kan leflunomid eller sulfasalazin erstatte MTX.

Hvis behandlingsmålet ikke er opnået efter 3-4 mdr.s behandling med MTX, intensiveres behandlingen ved at kombinere MTX med sulfasalazin og/eller hydroxychloroquin. Ved dårlige prognostiske faktorer kombineres MTX-behandlingen med en tumornekrosefaktor (TNF)-hæmmer (TNF) i stedet (adalimumab, etanercept, certolizumab pegol, golimumab eller infliximab). Flere studier har vist, at MTX og TNF-hæmmer i kombination er en effektiv behandling af RA, og at risikoen for antistofdannelse mod TNF-hæmmeren herved mindskes [11, 12]. TNF-hæmmere er monoklonale antistoffer (etanercept er et receptorantistoffusionsprotein), som binder specifikt til TNF-cytokinet, hvorved TNF hæmmes. TNF-hæmmere administreres parenteralt, og alle er ligeværdige med hensyn til effekt og bivirkninger [13].

Sikkerhedsprofilen for TNF–hæmmere er veletableret. Af bivirkninger ses øget forekomst af infektioner samt reaktivering af tuberkulose, herpes zoster og hepatitis B. Herudover kan der forekomme lokale reaktioner [10]. Systemiske reaktioner er yderst sjældne. Langtidsdata har ikke påvist øget forekomst af maligne lidelser [14].

Hvis TNF-hæmmere er kontraindiceret, kan MTX kombineres med andre biologiske lægemidler som bl.a. omfatter abatacept, tocilizumab, sarilumab og rituximab, som henholdsvis er en kostimulationshæmmer, IL-6-receptorantagonister og et CD20-antistof.

Januskinasehæmmere og reumatoid artritis

Hos et fåtal af patienter kan RA trods behandling efter ovenstående principper ikke bringes i ro, og behandling med JAK-hæmmere kan da overvejes. JAK er molekyler, der virker kompetetivt på bindingsstedet for en eller flere af januskinaseenzymerne (JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2) i cellemembranen. Disse JAK-enzymer indgår sammen med signal transducer and activator of transcription proteins (STAT) i JAK/STAT-signalvejen, der regulerer gentranskriptionen og dermed produktionen af et stort antal cytokiner, kemokiner og vækstfaktorer, som er involveret i patogenesen ved RA [15, 16]. JAK-hæmmerne kan gives i monoterapi eller i kombination med MTX og er tilgængelige i tabletform. I Danmark er stofferne tofacitinib, baricitinib, upadacitinib og filgotinib registreret til behandling af RA.

Effekten af JAK-hæmmere til behandling af RA er undersøgt i flere nyere studier. Ved en grundig litteratursøgning efter kvalitetsstudier, der beskriver korttidseffekten, fandtes i alt 11 randomiserede kontrollerede studier [17-27]. Studier for peficitinib er udeladt, da præparatet kun er registreret i Japan. En oversigt over studiernes demografi og resultater kan ses i Tabel 1. Studierne er alle sammenlignelige med hensyn til demografi, alder og køn. Ved søgning fandtes ikke studier, der har undersøgt skandinaviske patienter.

Studierne evaluerer effekten ved hjælp af de amerikanske forbedringskriterier (ACR), som angiver andelen af patienter med en given procentvis forbedring. Alle studierne med JAK-hæmmere viste, at der var en signifikant større patientandel, som oplevede en 20%, 50% eller 70% forbedring i forhold til placebo.

Sygdomsaktivitet kan kvantificeres ud fra en sygdomsscore med 28 led (DAS28). Andelen af patienter, der opnåede en lav sygdomsaktivitet (DAS28-CRP score < 3,2) eller remission (DAS28-CRP score < 2,6) ved behandling med JAK-hæmmer versus MTX eller placebo, var også signifikant højere. Funktionsevnescoren målt med Health Assessment Questionnaire – Disability Index blev også signifikant forbedret med JAK-hæmmer i forhold til MTX [17-27].

Ét studie undersøgte ydermere effekten af tofacitinib versus adalimumab i kombination med MTX [25] og fandt de to kombinationer ligeværdige. Effekten af upadacitinib i forhold til adalimumab [24] og MTX [19, 21] i monoterapi er tillige undersøgt, og her var effekten af upadacitinib signifikant bedre.

Sikkerheden af brugen af JAK-hæmmere er dog ikke endeligt afklaret, og i 2022 initierede den amerikanske fødevare- og lægemiddelforvaltningen FDA et sikkerhedsstudie [28]. Studiet er et randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret studie. Det blev udført retrospektivt i perioden fra 2014 til 2020. Formålet var at evaluere sikkerheden og effekten af tofacitinib sammenlignet med adalimumab og etanercept ved behandling af RA. Studiet involverede 4.362 patienter, der var 50 år eller ældre og havde mindst én kardiovaskulær risikofaktor. Studiet viste, at tofacitinib ikke var mere sikkert eller mere effektivt end adalimumab og etanercept. Især ikke i den ældre aldersgruppe. Desuden blev der påvist en øget forekomst af venøs tromboembolisme ved behandling med tofacitinib [28].

Studiet medførte en advarsel fra lægemiddelstyrelse/EMA, og de nationale og internationale behandlingsvejledninger blev derfor ændret til, at andre alternativer bør forsøges, inden JAK-hæmmerbehandling overvejes. Risikoen for venøs tromboembolisme var i studiet afhængig af dosis, og derfor bør dosis reduceres hos patienter med øget risiko [28].

Konklusion

I denne artikel blev RA og den nyeste viden om behandling heraf gennemgået med fokus på evidensen bag JAK-hæmmere. Der er kommet mange behandlingsmuligheder til RA. Effekt og sikkerhedsprofil for disse – med undtagelse af JAK-hæmmere – er nu bedre undersøgt. Bivirkninger og risici er betydeligt mere acceptable i forhold til tidligere antaget, og derfor må der ideelt set stilles større krav til fremtidige behandlingsmuligheder.

Evidensen bag korttidseffekten af JAK-hæmmer til behandling af RA blev evalueret. Studierne viser, at JAK-hæmmere er en effektiv behandling med hensyn til ACR og DAS28-score. Ydermere er JAK-hæmmere til behandling af RA bedre end både MTX og biologisk medicin i monoterapi. Ved kombination med MTX er JAK-hæmmere på niveau med adalimumab. Selv om behandling med MTX og biologisk medicin har svigtet, er det fortsat muligt, at JAK-hæmmere har en effekt [29]. Bivirkningerne af JAK-hæmmere er sammenlignelige med TNF-hæmmere og er ofte milde og tolerable for patienten. Der pågår overvågningsstudier med henblik på at afklare sikkerhedsrisici ved behandling med JAK-hæmmere. For nuværende – set i lyset af sikkerhedsprofilen, og da prisen er høj – bør JAK-hæmmere fortrinsvis overvejes til yngre patienter med intolerance, kontraindikationer eller manglende effekt på MTX eller biologisk medicin.