Behandling af spasticitet med botulinumtoksin hos børn med cerebral parese

Cerebral parese (CP) er en følge af en hjerneskade, der er opstået før, under eller op til to år efter fødslen og kategoriseres som spastisk, dyskinetisk eller ataktisk. CP behandles med en kombination af fysisk træning, medicin og kirurgi.

I Danmark består den medicinske behandling bl.a. af injektioner, der indeholder botulinumtoksin (BTX)-A, der giver en lokal afslapning af den injicerede muskel. Injektionerne gives til børn med lokaliseret spasticitet i få muskler.

BTX-A hæmmer frigivelsen af acetylkolin og blokerer derved den neuromusklære transmission [1, 2], hvilket medfører muskelrelaksation.

Det er dog kun en reversibel blokade, da der sker en nydannelse af endeplader ved sprouting, og effekten ophører efter tre måneder. BTX-A er af Sundhedsstyrelsen frigivet til behandling af flg. lidelser i bevægeapparatet torticollis, dynamisk spidsfodsdeformitet pga. spasticitet som følge af cerebral parese hos børn over to år og spasticitet i overekstremiteterne som følge af slagtilfælde hos voksne. Dette betyder, at når BTX-A anvendes til børn under to år eller til andre muskler end dem, der indgår i spidsfodsdeformitet, sker det off label. Gennem de seneste år er antallet børn, der har cerebral parese og bliver behandlet med BTX-A, steget til trods for en svag evidens for, at der reelt set er en effekt af behandlingen på funktionelle dagligdagsaktiviteter [3]. At anvendelsen af BTX-A i sin tid blev udvidet til at omfatte patienter med cerebral parese, stammer fra positive resultater hos patienter med torticollis, der er præget af dystoni i halsens muskler [4].

BEHANDLING I DANMARK

I Tabel 1 ses en opgørelse af, hvor mange procent af de børn, der er født med CP i årene 1995-2003, der er blevet behandlet med BTX-A, inden de er blevet seks år.

75-90% af børnene med CP har en spastisk CP [5], der her defineres ved øget muskeltonus og hyperrefleksi. Det formodes, at det er spasticiteten og dystonien, som BTX-A har effekt på, så længe den øgede muskeltonus ikke har bevirket kontraktur af musklerne.

Indikationer og retningslinjer for behandling
med botulinumtoksin

Børn med CP vurderes efter Gross Motor Function Classification System (GMFCS), der beskriver de grovmotoriske funktioner hos børnene. Hos børn med gangfunktion, GMFCS I-III, kan indikationerne for behandling være tågang, »saksning« af benene, smerter pga. spasticitet eller hamstrings-/psoasspasticitet, der hæmmer gangfunktionen.

Hos børn uden gangfunktion, GMFCS IV-V, kan indikationerne være problemer i stående eller liggende stilling pga. spasticitet, hypertoni eller kontraktilitet, besværliggørelse af dagligdagsaktiviteter eller smerter. Der findes til dato ingen nationale retningslinjer for anvendelsen af BTX-A til behandling af børn med CP.

Dosis og injektionssteder

Ved hver behandling bør der foretages en individuel dosisberegning. Denne dosisberegning er baseret på det samlede antal enheder både pr. behandlingsforløb og pr. muskel, de samlede enheder pr. kg kropsvægt og enheder pr. injektion.

I Danmark anvendes der hyppigt 1-6 enheder/kg/muskel afhængigt af musklens størrelse og med maksimale doser på 12-15 enheder/kg, hvilket svarer til totale doser på 400-600 enheder. Ud fra kliniske undersøgelser og endnu bedre efter en ganganalyse hos de børn, der har gangfunktion, dvs. GMFCS I-III, udvælges det, hvilke muskler der skal injiceres. Den pågældende muskelbug palperes og injektionsstedet kan være midt i muskelbugen. Mere optimalt er det imidlertid at vælge injektionsstedet ud fra anatomiske studier af, hvor der er en ophobning af endeplader i musklen [6]. Normalt anbefales det, at dosis til en enkelt muskel fordeles på to injektionssteder, hvis dosen overstiger 50 enheder for den pågældende muskel. Ud over dosisstørrelse kan effekten muligvis være afhængig af inoculums størrelse [7]. I Danmark er det almindeligt at opløse doserne i 1 ml saltvand.

Injektionsmetode

I Danmark er en meget udbredt injektionsmetode at placere kanylen i musklen for efterfølgende passivt
at foretage den bevægelse, som musklen udfører. Vipper kanylen, er den formentlig korrekt placeret. Større sikkerhed opnås ved elstimulation gennem kanylen, så man kan se, om den aktive bevægelse svarer til musklens funktion. Den største nøjagtighed opnås ved ultralydvejledt at lokalisere den pågældende muskel og herefter placere kanylen (Figur 1). Ultralydvejledt injektion er ved en randomiseret undersøgelse påvist at give bedre klinisk resultat end elstimulationsvejledt injektion [8]. Ved dystone muskler er elektromyografi at foretrække.

Behandling med BTX-A kræver gentagne injektioner, der kan være smertefulde. Det kan være hensigtsmæssigt at anvende analgetika evt. kombineret med sederingsmidler ved injektionerne. Behandlingsregimet varierer fra barn til barn afhængigt af dets alder, GFMCS-niveau, antallet af muskler, der skal behandles, og resurserne på de enkelte institutioner.
I Danmark udføres behandlingen oftest i universel anæstesi af hensyn til smerter, og for at barnet kan ligge stille, da injektionerne skal gives med stor nøjagtighed, for at den/de afficerede muskler bliver behandlet optimalt. Det anbefales i europæisk konsensus[9], at behandlingen med BTX-A aldrig står alene, men kombineres med forskellige konservative behandlingsmuligheder som f.eks. fysisk træning.

Effekt og effektparametre

Effekten af BTX-A-injektioner kan evalueres på forskellig vis. Den normale, subjektive, kliniske vurdering af spasticitet, som med Ashworth- eller Tardieuskala, samt ledvinkelmålinger og Gross Motor Function Measure (GMFM), er hyppigt anvendt til evaluering af den kliniske effekt. Men også objektive målinger, såsom spasticitetsgrad og passiv stivhed af muskelsenekomplekserne, kan foretages vha. isokinetiske dynamometre [10, 11]. Ligeledes kan gangfunktionen evalueres objektivt før og efter BTX-A-injektioner ved anvendelse af tredimensionelle biomekaniske ganganalyser. Med momenter, power og en biomekanisk ganganalyse kan man få objektive, isolerede målinger af ledvinkler f.eks. omkring ankelleddet ved fodisæt eller midt i standfasen, eller man kan beregne sammensatte, overordnede parametre for gangfunktionen. Endvidere benyttes iltoptagelsesmålinger til vurdering af overordnet energiforbrug.

DISKUSSION

Man har i flere studier påvist en klinisk effekt af BTX-A-injektioner på spasticitet, ledbevægelighed og gangfunktion, men kun få har undersøgt effekten i randomiserede studier. I randomiserede, dobbeltblindede og placebokontrollerede studier er der fundet positiv effekt på passiv ledbevægelighed [12, 13], spasticitet [14, 15] og GMFM [12, 14], men der er også studier, hvor man ikke har fundet nogen effekt på energiforbrug [12] eller spasticitet ved klinisk evaluering [16].

Også i studier med objektive kvantitative målinger af gangfunktion efter behandling med BTX-A har man fundet positiv effekt på ledbevægelighed under gang [17-19]. Det er dog ikke undersøgt, om bedringen af ledbevægelighed også har betydning for ganghastighed og udholdenhed. På den anden side fandt Baker [14] i et randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret studie kun meget begrænset effekt i gastrocnemiusmuskellængden under gang efter behandling med BTX-A, mens Bandholm et al [16] i det eneste randomiserede og blindede danske studie af BTX-A-behandlingers effekt på gangfunktionen ligeledes ingen effekt fandt på ankelledsbevægelighed under gang. Så selvom der synes at være effekt på kliniske målinger af ledbevægelighed og spasticitet, synes der at være mere tvivl om effekten på objektive, funktionelle mål under gangfunktion.

De langsigtede effekter er kun begrænset undersøgt. Moore et al [20] fandt i et randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret studie med evaluering efter et og to år ingen effekt på GMFM ved gentagne behandlinger med BTX-A. Ligeledes er de eventuelle kortvarige effekter, som er fundet på ledbevægeligheden, muligvis ikke langvarige hos det enkelte barn. I langtidsstudier såsom Tedroffs [21] har man ikke kunnet påvise nogen effekt på udviklingen af kontrakturer.

De divergerende resultater kan skyldes forskellige faktorer. Det kan diskuteres, om definitionen og målingen af spasticitet for behandlingen kan gøres præcist nok. Hos de børn, der selekteres til behandlingen, skal kontrakturer udelukkes, for at BTX-A har optimal effekt. Alhusaini [10] konkluderede, at hvis der hos det enkelte barn forekommer øget passiv stivhed, er der kun marginal effekt af BTX-A-injektionerne. Man har i flere studier påvist, at børn med CP relativt tidligt får muskelforandringer og kontrakturer [11, 22]. Dette har betydning for den kliniske evaluering af spasticiteten, når børnene undersøges mhp. BTX-A-behandling, da det vil være meget vanskeligt at påvise spasticitet hos de børn, der endnu ikke har fået muskelforandringer. I tråd med dette viste Willerslev-Olsen [11], at det kun er ganske få børn, der har ren spasticitet i de afficerede muskler, hvilket kan komplicere beslutningsprocessen.

Proceduren, der anvendes ved selve injektionen, kan ligeledes influere på behandlingseffekten, da præcisionen af injektionen er afgørende for effekten. I flere studier [9, 23] anbefales det, at injektionerne gives ultralydvejledt eller som minimum bliver givet ved elstimulation. Det er ikke dette, der i praksis viser sig at være rutineproceduren. I en spørgeskemaundersøgelse fra Italien med 210 behandlere, der rutinemæssigt gav BTX-A-injektioner, fremgik det, at kun 25-35% af behandlerne anvendte ultralyd til placering af kanylen, og langtfra alle anvendte objektiv registrering, såsom ganganalyse ved måling af effekten [24]. Der foreligger ikke en lignende dansk undersøgelse.

Kombinationen af dosis og opløsningsvolumen kan også have en betydning for effekten på såvel kliniske som funktionelle parametre. De doser, der typisk anvendes i Danmark, modsvarer internationale doser, idet 3-6 enheder/kg/muskel er internationalt anbefalet [9], men det er muligt, at lidt større doser tillades internationalt med totale doser på 20-30 enheder/kg kropsvægt [9]. I flere studier har man påvist effekt på kliniske mål af ledbevægelighed og spasticitet [14, 25, 26], hvor den bedste effekt kommer ved doser omkring 6 enheder/kg kropsvægt pr. injiceret muskel, altså i den høje ende af det anbefalede. Man har kun i få studier undersøgt effekten af større doser på gangfunktionen. Baker et al [14] fandt kun minimal effekt i form af 1-2% længere gastrocnemiuslængder under gang hos dem, der havde fået større doser, mens Polak et al [27] fandt større effekt på
gastrocnemiuslængder hos dem, der fik større doser, omkring ti enheder/kg pr. triceps surae, doser der altså oversteg de højeste doser i studiet fra Baker et al [14].

I Danmark opløser man hyppigt doserne i 1 ml, mens man i de fleste studier opløste i 2 ml eller større volumener. Hvis dosis opløses i større volumener formodes den at ramme flere endeplader, til gengæld øges risikoen for spredning af BTX-A til andre muskler eller blodkar [28]. Man har kun i få studier undersøgt effekten af opløsningsvolumen. Lee et al [29] fandt med en dosis på tre enheder/kg opløst i hhv. 2 ml eller 8 ml ingen forskel i effekten på gangfunktion, ledbevægelighed eller spasticitet, mens Hu et al [30] fandt bedre effekt på ledbevægelighed og muskeltonus i opløsninger på 5 ml end i 1 ml-opløsninger med samme dosis på 3-6 enheder/kg/muskel.

KONKLUSION

Behandling af børn med CP med BTX-A indebærer, at barnet skal lægges i fuld anæstesi, typisk 1-2 gange årligt i en periode. En sådan behandling bør retfærdiggøres med grundig videnskabelig evidens for den ønskede effekt. Vores oversigt over tilgængelig litteratur viser, at mens der nok er overvejende tendens til en effekt på kliniske og subjektive effektparametre, er der mere tvivl om effekten på objektive funktionelle mål af dagligdagsaktiviteter, som f.eks. gang.

Der synes at være behov for at optimere injektionsmetoderne, så alle injektioner foregår ultralydvejledt, og det bør også diskuteres, om vi anvender den rette dosis og opløsningsvolumen ift. internationale erfaringer. Ydermere viser vores oversigt, at der er behov for mere viden om, hvorvidt de gældende indikationer er præcise nok, idet en mere præcis skelnen mellem ren spasticitet, hypertoni og kontrakturer kan have betydning for effekten af behandlingen.

Til slut må det pointeres, at der er et stort behov for ordentligt kontrollerede studier, hvor man undersøger langtidseffekten af behandlingen, evalueret på parametre, der er relevante ift. barnets daglige funktionsniveau og udvikling, som baggrund for en diskussion om procedurer for behandling med BTX-A til børn med CP.

Korrespondance: Jesper Bencke, Ortopædkirurgisk Afdeling, Hvidovre Hospital, Kettegård Alle 30, 2650 Hvidovre. E-mail: jesper.bencke@regionh.dk

Antaget: 5. november 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. januar 2015

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk