Behandling af status epilepticus hos børn og voksne

Langt de fleste epileptiske anfald er selvlimiterende inden for ca. 2 min og uden behov for akut behandling. Status epilepticus (SE) er en tilstand med epileptiske anfald af abnorm lang varighed, som efter et tidsrum kan medføre permanente neurologiske skader [1]. I Danmark indlægges hvert år 500-600 voksne og formentlig samme antal børn med førstegangs-SE [2-4]. Den mest almindelige og mest akut behandlingskrævende type af SE er konvulsiv SE (KSE), dvs. bilateralt tonisk-klonisk SE [5].

Over de seneste dekader er varighedskriteriet for KSE blevet successivt afkortet og definitionen af KSE dermed ændret, i erkendelse af at jo længere KSE pågår, jo mindre er sandsynligheden for, at tilstanden ophører spontant, og jo vanskeligere er det at bryde tilstanden medicinsk [4]. Dyrestudier tyder på, at permanente neurologiske skader kan indtræffe efter ca. 30 min [1], hvilket understreger behovet for tidlig og effektiv behandling. Den nuværende definition af KSE er: 1) bilateralt tonisk-klonisk anfald varende over 5 min eller 2) gentagne kortere anfald, hvor bevidstheden ikke genvindes fuldt imellem de enkelte anfald (Figur 1) [1].

Ligesom der eksisterer forskellige epileptiske anfaldtyper, er der forskellige typer SE. Overordnet skelnes mellem SE med tydelige motoriske symptomer, herunder KSE, og SE uden tydelige motoriske symptomer, betegnet nonkonvulsiv SE (NKSE) [1]. SE er dynamisk og kan udvikle sig fra én type til en anden, f.eks. overgår KSE ofte til NKSE med koma (Figur 1). NKSE uden forudgående KSE omfatter en klinisk heterogen gruppe af tilstande, de fleste med varierende grad af bevidsthedspåvirkning [1].

I denne artikel tager vi udgangspunkt i SE, der præsenterer sig som KSE, og beskriver nationale anbefalinger for behandling af KSE for både voksne og børn, med undtagelse af neonatale. Denne artikel omfatter ikke NKSE uden forudgående KSE og heller ikke andre typer af SE såsom myoklon SE eller fokalmotorisk SE uden bevidsthedspåvirkning.

ÆTIOLOGI

Flertallet af børn og voksne med førstegangs-KSE er ikke allerede diagnosticeret med epilepsi. Det er af største vigtighed at udrede den udløsende årsag til SE, der i sig selv ofte vil være akut behandlingskrævende. Årsagerne grupperer sig i metaboliske (hyppigst) eller strukturelle akutte og kroniske cerebrale lidelser (Tabel 1). Stort set alle cerebrale sygdomme med kortikal involvering kan udløse KSE, men særlig irritativt er neuroinflammation og blødning.

Ætiologien hos børn varierer med alder [5]. Særligt i gruppen af børn under ét år er der en høj forekomst af akutte behandlelige årsager til SE [6]. Til trods for at feberkramper pr. definition kun ses hos børn under fem år, er langvarige febrile kramper årsag til en tredjedel af KSE, der varer mere end 30 min blandt 0-15-årige [6]. I gruppen af børn, der debuterer med febril SE som deres første febrile anfald, har 12% bakteriel meningitis, hvilket understreger vigtigheden af at overveje dette som årsag til SE og initiere behandling på mistanken [6].

Blandt børn og voksne med KSE, som ikke responderer på anfaldsbehandling, som ikke har kendt epilepsi eller neurologisk lidelse, og hvor der ikke inden for tre døgn kan identificeres en underliggende ætiologi, betegnes tilstanden new onset refractory status epilepticus (NORSE), herunder febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES) [7]. Her udgør især herpes simplex-encefalitis og autoimmun encefalitis vigtige årsager, men hos ca. halvdelen findes ikke en påviselig årsag selv efter ekstensiv udredning [8].

Hos patienter diagnosticeret med epilepsi er manglende medicinadhærens og banale infektioner de hyppigste udløsende faktorer for KSE. Manglende adhærens er sjældnere hos børn end hos voksne [9].

BEHANDLING

Der er sket væsentlige forbedringer i evidensgrundlaget for behandling af KSE over de seneste to årtier, særligt vedrørende den initiale behandling, som har dannet grundlag for de nuværende anbefalinger, herunder de nationale vejledninger under Dansk Neurologisk Selskab [10] (Figur 2) og Dansk Pædiatrisk Selskab [11] (Figur 3) samt den nationale behandlings- og visitationsvejledning for epilepsi (under udarbejdelse). Behandling af KSE inddeles traditionelt i stadie 1-4 (Figur 2), idet utilstrækkelig effekt af behandling svarende til stadie 1 (benzodiazepin) skal lede til behandling i stadie 2 og så fremdeles, inden for vejledende tidsrammer. Tidsrammerne skal sikre progression til næste behandlingsstadie ved utilstrækkelig effekt af en given behandling, idet de største forsinkelser sker i overgangen mellem de enkelte behandlingsstadier. Refraktær SE (stadie 3) defineres som SE, der ikke afbrydes af behandling med benzodiazepin og mætning med specifikt antiepileptikum i anbefalet dosering. Superrefraktær SE (stadie 4) er defineret som SE, der fortsætter mindst 24 timer efter anæstesiindledning, hvilket indbefatter tilfælde, hvor SE recidiverer i forbindelse med anæstesiaftrapning [1]. Især ved refraktær og superrefraktær SE ses meget ofte overgang fra KSE til NKSE.

Stadie 1 – tidlig status epilepticus

Benzodiazepiner er effektive til behandling af tidlig SE [12], men effekten aftager med varigheden af SE, muligvis pga. internalisering af GABA-receptorer [13]. I flere RCT’er har man forsøgt at identificere det mest effektive benzodiazepin til intravenøs behandling af tidlig SE [14], men forskellene er marginale og beror mest på farmakokinetiske forskelle [6, 15]. Således anses diazepam, lorazepam, midazolam og clonazepam for terapeutisk ligeværdige. Præparaterne findes dog i forskellige formuleringer (f.eks. rektal, bukkal og intranasal), og i situationer uden intravenøs adgang kan dette have afgørende betydning for, hvor hurtigt relevant behandling kan gives [15]. Initiering af behandling i hjemmet kan især være relevant hos børn med tidligere langvarige feberkramper eller svær epilepsi. I Danmark er der tradition for at vælge rektal diazepam til mindre børn, mens der til børn i skolealderen, unge og voksne fortrinsvis anvendes bukkal midazolam.

Stadie 2 – etableret status epilepticus

I mange år var phenobarbital og phenytoin de eneste registrerede præparater til behandling af SE i stadie 2 [16]. Siden muliggjorde fosphenytoin (prodrug til phenytoin) infusion i perifer vene og behandling uden for intensivafdeling, dog fortsat med behov for tæt monitorering af ekg og blodtryk. Grundet attraktiv bivirkningsprofil blev valproat og siden levetiracetam anvendt i en årrække, men uden at der forelå tilstrækkelig evidens for en effekt på niveau med fosphenytoin [17, 7]. I 2019 kom resultaterne af et RCT, hvor behandling med fosphenytoin, valproat og levetiracetam blev sammenlignet blandt patienter, der ikke responderede på benzodiazepinbehandling. Studiet kunne ikke påvise forskel i effekt eller risici mellem de tre præparater [18, 19]. Til trods for metodologiske begrænsninger danner resultaterne grundlag for de nuværende anbefaleringer, hvor de tre præparater er sidestillet til stadie 2-behandling [10]. Dog skal der udvises forsigtighed ved valproat til børn under to år, og fosphenytoin frarådes til børn under fem år i de danske retningslinjer [11]. Førstnævnte på baggrund af risiko for uerkendt metabolisk sygdom og sidstnævnte på baggrund af, at Lægemiddelstyrelsen har registreret alvorlige utilsigtede hændelser, der primært knytter sig til fejldosering af fosphenytoin [20].

Såfremt KSE forsætter til trods for mætning med ét antiepileptikum, anbefales almindeligvis behandling svarende til stadie 3, dvs. generel anæstesi, inden for 30 min fra debut. Afhængigt af den kliniske situation kan det dog i sjældne tilfælde være velbegrundet at foretage mætning med endnu et antiepileptikum i stadie 2 inden for den angivne tidsramme. Omvendt kan det i andre tilfælde være indiceret at accelerere behandlingen og gå direkte fra stadie 1 til generel anæstesi, idet man så administrerer stadie 2-behandling efter anæstesiindledning.

Stadie 3 – refraktær status epilepticus

Refraktær SE behandles med generel anæstesi, samtidig med at antiepileptisk behandling fra stadie 2 fortsættes i vedligeholdelsesdoser og optimeres. På dette stadie foregår behandlingen således altid på intensiv afdeling med patienten i respirator og under intensiv monitorering. Der foreligger ikke evidens for valg af anæstetikum, for anæstesidybde eller for varighed af behandlingen. Som regel anvendes propofol hos voksne, mens man hos børn oftest vælger midazolaminfusion, idet længere tids propofolbehandling er kontraindiceret til børn pga. risiko for propofolinfusionssyndrom. Da refraktær SE ofte overgår til NKSE, er det utilstrækkeligt at titrere anæstesidosering, blot til de motoriske manifestationer ophører, og der bør som udgangspunkt sederes dybt. Optimalt foretages eeg for at sikre, at anfaldstilstanden er brudt, samt til kontrol af anæstesidybde. Om det gavner patienten, hvis man på dette stadie sederer helt til burst suppression i eeg fremfor blot til ophør af al elektroencefalografisk anfaldsaktivitet (seizure suppression) er ikke undersøgt systematisk. Som regel vælges på dette stadie at holde patienten bedøvet i 6-24 timer, førend der forsøges anæstesiaftrapning.

Stadie 4 – superrefraktær status epilepticus

Anfaldsbehandling ved superrefraktær SE er vanskelig og kræver monitorering med eeg, da SE på dette stadie som regel vil være overgået til NKSE. Eeg-monitorering kan foregå i form af mindst ét eeg dagligt, gerne med forlænget optagetid, eller kontinuerligt eeg i det omfang, det er til rådighed. Behandling af SE i stadie 4 bør derfor foregå på specialiserede centre med eeg-vagtberedskab. Der foreligger ikke evidens for præparatvalg, og behandlingen individualiseres afhængigt af respons, organfunktion og den tilgrundliggende tilstand. Behandlingsmuligheder omfatter gentagne og lange cykler med dyb sedation til burst suppression, fortrinsvis med barbiturater, off-labelbehandling med ketamin samt flere samtidige antiepileptika. Ketogen diæt kan overvejes, især hos børn. Ved NORSE/FIRES, hvor neuroinfektion er udelukket, skal immunologisk behandling overvejes som supplement til aggressiv anfaldsbehandling, da ny forskning tyder på, at immunologiske mekanismer er involveret [8].

PROGNOSE

Prognosen efter KSE hos voksne afhænger af ætiologi, varighed og evt. overgang til NKSE. Dertil kommer alder og komorbiditeter. Dødeligheden i de første 30 dage efter SE generelt er 10-20% [2, 3, 21, 22], men lavest for patienter med kendt epilepsi og KSE, der ikke overgår til NKSE. Også efter udskrivelse ses væsentlig øget dødelighed bl.a. relateret til forværring af neurologisk funktionsniveau [23]. Prognosen hos børn med KSE med varighed over 30 min afhænger ligeledes af den underliggende årsag, men den akutte dødelighed er lavere end hos voksne [24]. Risikoen for neurologiske følgevirkninger er lav for børn, som ikke tidligere har haft neurologisk lidelse [9]. NORSE/FIRES er hos både børn som voksne forbundet med en høj dødelighed (12-27%) under indlæggelse samt en betydelig morbiditet, idet 50-66% har et dårligt neurologisk outcome [25].

DISKUSSION

KSE er en hyperakut tilstand med mange forskellige ætiologier, som er forbundet med høj dødelighed på kort og lang sigt. Der er sket markante fremskridt inden for behandling af KSE over de senere år både i hospitalt og præhospitalt regi. En væsentlig faktor er ændring af definitionen, som tilsigter tidlig og aggressiv behandling. Evidensskabende undersøgelser i forhold til behandlingsvalg ved tidlig og etableret KSE har muliggjort mere entydige retningslinjer for behandling. De nationale retningslinjer for behandling af KSE for hhv. børn og voksne udgør vigtige redskaber for de læger, der modtager patienter med KSE, og sikrer ensartet behandling.

For refraktær og superrefraktær SE er evidens for behandlingsvalg fortsat sparsom. Forhåbentlig lykkes det i fremtiden, ved multicenterstudier, at frembringe evidens for behandling af disse avancerede stadier af SE.

Forståelse af ætiologi og patogenese ved SE er afgørende for udvikling af behandlinger målrettet tilgrundliggende årsager, foruden neuroprotektive regimer i forsøg på at minimere neuronskade ved SE. Afdækning af immunologiske mekanismer bag katastrofale tilstande som NORSE/FIRES forventes at bibringe afgørende viden med store behandlingsmæssige konsekvenser, som antagelig også vil medføre fremskridt for behandling af KSE i almindelighed.

Korrespondance Christoph Patrick Beier. E-mail: cbeier@health.sdu.dk
Antaget 17. maj 2022
Publiceret på ugeskriftet.dk xxxx
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V02220079