Behandling af svær astma med biologiske lægemidler hos børn og unge

Astma er en heterogen sygdom, der er karakteriseret ved inflammation i luftvejene, obstruktiv, variabel og reversibel lungefunktionsnedsættelse samt bronkial hyperreaktivitet. Symptomer på astma er anfaldvis hoste, åndenød, besværet vejrtrækning og hoste under anstrengelse, nattehoste, langvarig hoste ved luftvejsinfektioner, nedsat aktivitetsniveau, humørsvingninger og træthed. Symptomerne kan udløses af fysisk anstrengelse, luftvejsinfektioner, luftvejsirritanter (f.eks. tobaksrøg, forurening, mados samt kold og fugtig luft) og luftbårne allergener [1].

Astma er den hyppigste kroniske sygdom hos børn og unge i Danmark og rammer 10-12% af børnene i skolealderen. Størsteparten er velkontrollerede med en fast behandling med lav til middel dosis af inhaleret kortikosteroid (ICS). 5-15% har sværere astmasygdom med generende, hyppige dag- og natsymptomer samt alvorlige eksacerbationer med behov for lægekontakt og hospitalsindlæggelse, hvilket medfører betydelige personlige og samfundsøkonomiske omkostninger [2].

SVÆR ASTMA

Svær astma er en selvstændig fænotype, der defineres i overensstemmelse med internationale guidelines [3] ved behov for højdosis-ICS i kombination med anden forebyggende behandling, f.eks. langtidsvirkende β2-agonist og/eller behov for fast oralt kortikosteroid (OCS) for at opnå sygdomskontrol (Tabel 1) [4]. Denne definition forudsætter, at diagnosen er korrekt, og at andre årsager til dårlig astmakontrol, såsom dårlig adhærens, triggerfaktorer (f.eks. tobaksrøg og allergener) og komorbiditeter (f.eks. rinitis, nasalpolypper, overvægt, refluks og angst), er identificeret og korrigeret [3]. Svære astmasymptomer, dvs. dårligt kontrolleret astma, må ikke forveksles med svær astma, hvorfor systematisk udredning er afgørende for at definere subgruppen, der har svær astma [5].

SUBTYPER AF ASTMA

Det er i den kliniske hverdag meget afgørende at identificere astma på subtypeniveau, da nyere biologiske lægemidler er målrettet de specifikke inflammatoriske mekanismer. Ved to immunologiske subtyper, allergisk astma og eosinofil astma, er der mulighed for specifik behandling, såkaldt præcisionsmedicin.

Allergisk astma

Allergisk astma er en subtype, hvor krydsbinding af receptorbundne specifikke immunglobulin (Ig)E-antistoffer for helårsallergener på immunceller helt eller delvist forårsager inflammationen. Til allergisk svær astma er der for patienter fra seksårsalderen mulighed for tillægsterapi med omalizumab, der er et monoklonalt IgG-antistof, der har anti-IgE-effekt ved at binde til og reducere mængden af frit IgE.

Eosinofil astma

Eosinofil astma er en subtype med et øget antal af eosinofile granulocytter i luftvejsslimhinden. Til eosinofil svær astma er der mulighed for tillægsterapi med mepolizumab (fra seksårsalderen) eller reslizumab (fra 18-årsalderen), der er antistoffer mod interleukin (IL)-5, samt benralizumab (fra 18-årsalderen), der er et anti-IL-5-receptorantistof. Anti-IL-5-effekten reducerer produktion, modning og overlevelse af eosinofile granulocytter (Figur 1).

Indikationer for og monitorering af anti-immunglobulin E- og anti-interleukin-5-behandling

Lægemidlerne er indiceret som tillægsterapi til patienter, der har svær astma, er systematisk udredt og opfylder kriterierne i Tabel 2.

Omalizumab gives som subkutan injektion hver anden eller fjerde uge afhængigt af dosis, som fastsættes ud fra baseline-total-IgE-niveau og kropsvægt. Mepolizumab (fast dosis) og reslizumab (3 mg/kg) gives som henholdsvis subkutan og intravenøs injektion hver fjerde uge, og benralizumab (fast dosis) gives subkutant hver fjerde uge de første tre måneder, derefter hver ottende uge. Alle behandlinger foregår i hospitalsregi og varetages af specialister. Efter fire måneder vurderes den umiddelbare effekt af behandlingen på astmakontrol, livskvalitet og reduktion af ICS- og/eller OCS-dosis samt bivirkninger. Efter 12 måneder vurderes effekten af behandlingen ud fra antal årlige eksacerbationer, og der tages stilling til, om behandlingen skal fortsættes, hvorefter patienten skal ses mindst to gange årligt af en speciallæge. Seponeringsforsøg bør overvejes efter fem år.

HVAD VED VI OM EFFEKT AF BEHANDLINGEN?

Medicinrådet har for nylig lavet en systematisk gennemgang og metaanalyse af den eksisterende litteratur vedrørende effekt af behandling af svær astma hos børn, unge og voksne med anti-IgE- og anti-IL-5-lægemidler [6]. Det primære effektmål var eksacerbationsrate og reduktion af ICS-/OCS-dosis. Sekundære effektmål var bl.a. astmakontrol, lungefunktion, livskvalitet og alvorlige hændelser.

Anti-immunglobulin E, omalizumab

I fire randomiserede studier, der blev publiceret i seks artikler, undersøgte man effekten af omalizumab vs. placebo til behandling af 1.797 børn i alderen 6-18 år [7-12]. Det skønnes, at evidenskvaliteten var lav til meget lav for hovedparten af effektmålene. Primært skyldtes dette, at de inkluderede patienter ikke var udredt og behandlet for svær astma i henhold til dansk standard, og desuden var populationerne ikke socioøkonomisk og racemæssigt sammenlignelige med danske populationer.

Eksacerbationer

Generelt viste alle studierne klinisk relevant effekt af omalizumab på reduktion af eksacerbationer [7-11]. Især studiet af Lanier et al [7], der er det største studie (n = 627) og det, som bedst kan sammenlignes med danske forhold, viste en signifikant reduktion på 44% af antallet af eksacerbationer i løbet af 24 ugers behandling (rateratio: 0,66 (95% konfidens-interval (KI): 0,44-0,99)) defineret ved symptomer, der krævede fordobling af ICS- og/eller OCS-dosis. Busse et al [8] fandt, at andelen af børn, der fik ≥ 1 eksacerbation i løbet af 60 ugers behandling, var signifikant reduceret: omalizumab 30,3% vs. placebo 48,8%. Der indgik 419 børn, men andelen af kaukasider var < 3%, og familiernes socioøkonomi var ikke sammenlignelig med dansk socioøkonomi, hvilket reducerer overførbarhed til danske forhold.

Inhaleret kortikosteroid/oralt kortikosteroid

Ovenstående to studier [7, 8] viste en statistisk signifikant, men ikke klinisk relevant reduktion i ICS-dosis efter omalizumabbehandling. I studierne var der kun inkluderet få børn, der var i fast OCS-behandling, og data for reduktion af OCS-dosis blev ikke præsenteret.

Sekundære effektmål

Der observeredes ingen signifikant forskel mellem omalizumab og placebo for astmakontrol [8, 9], lungefunktion [8-10] og livskvalitet [7] i de studier, hvor man har rapporteret om disse effektmål. En metaanalyse af tre studier [8, 9, 11] viste en klinisk relevant reduktion af alvorlige hændelser, primært astmarelaterede, på 60% (rateratio: 0,40 (95% KI: 0,24-0,67)) svarende til seks procentpoint [6].

Anti-interleukin-5, mepolizumab og reslizumab

Medicinrådet identificerede fire randomiserede mepolizumabvoksenstudier [13-16], hvor man havde inkluderet 1.888 patienter, og fem randomiserede reslizumabvoksenstudier [17-20], hvor man havde inkluderet 1.870 patienter, men ingen regelrette anti-IL-5-børne- og ungestudier. I flere af studierne inkluderede man dog børn fra 12-årsalderen [13-17, 19] uden dog at præsentere subgruppeanalyser for patienter under 18 år. Nedenstående gennemgang kan således ikke anvendes som evidensgrundlag for behandling af børn og unge i Danmark, men har ledt til EMA-godkendelse af mepolizumabbehandling af børn fra seksårsalderen. Evidenskvaliteten skønnes at være moderat, primært pga. forskelle i udredning, underliggende astmabehandling og definitionen af eosinofili.

Generelt er studierne om mepolizumab mere overførbare til danske forhold end reslizumabstudierne. De to lægemidler er ikke sammenlignet direkte i noget studie, men en indirekte, statistisk analyse viste ikke klinisk relevante forskelle imellem dem på hverken primære eller sekundære effektmål [6], hvorfor de er rapporteret samlet nedenstående.

Eksacerbationer

Metaanalysen af fem voksenstudier [13-15, 19], hvor der var inkluderet i alt 2.706 patienter, viste en klinisk relevant reduktion på 53% (95% KI: 46-59) i antal årlige eksacerbationer for anti-IL-5 vs. placebo. Ekstrapoleret til danske forhold betyder det mindst en eksacerbation mindre pr. år for patienter, der har svær astma og opfylder kriteriet for behandlingsstart i form af ≥ 2 årlige eksacerbationer. Der var lav grad af heterogenitet hen over studierne (I² = 2%). Metaanalysen viste også, at andelen, der opnåede nul eksacerbationer, var statistisk og klinisk relevant forøget med 16,9 procentpoint (95% KI: 12,1-22,5).

Oralt kortikosteroid

Man har kun undersøgt OCS i et anti-IL-5 studie af Bel et al [16], hvor man inkluderede 135 patienter, der blev behandlet med mepolizumab vs. placebo. Forholdene i studiet er sammenlignelige med danske forhold, og det viste en klinisk relevant reduktion af OCS-dosis, således at 20,3% flere (95% KI: 2,3-47,0) opnåede 50% reduktion, og 6,9% flere (95% KI: –2,3-32,6) ophørte med OCS i mepolizumabgruppen.

Sekundære effektmål

Metaanalysen viste en statistisk signifikant, men ikke klinisk relevant forbedring af både astmakontrol, lungefunktion, livskvalitet og antal alvorlige hændelser ved behandling med anti-IL-5 sammenlignet med placebo [6].

Anti-interleukin-5-receptorantistoffer, benralizumab

En indirekte sammenligning af resultater fra voksenstudier med mepolizumab og benralizumab [21, 22] viste, at lægemidlerne har ligeværdig klinisk effekt hos voksne med eosinofil svær astma [23].

FREMTIDIG ASTMABEHANDLING MED BIOLOGISKE LÆGEMIDLER

Hidtil har behandling af svær astma hos børn og unge været begrænset til brugen af højdosis-ICS i kombination med langtidsvirkende β2-agonist og/eller leukotrienreceptorantagonist og/eller fast OCS. Dette regime er problematisk, da højdosis-ICS- og fast OCS-behandling påvirker børns væksthastighed og sluthøjde [24], kan øge risikoen for binyrebarkinsufficiens, knogleskørhed samt sukkersyge og heller ikke medfører sufficient astmakontrol hos alle.

Der er ved at ske en ændring i opfattelsen af astma og behandlingen heraf, idet man i tiltagende grad anskuer astma som en fællesbetegnelse for en samling af symptomer med forskelligartede, underliggende mekanismer og individuelle behandlingsmuligheder. Succesfuld behandling af svær astma hos børn og unge i fremtiden vil således være afhængig af præcis, immunologisk fænotypning, der ikke kun omfatter måling af specifikt IgE-niveau, totalt IgE-niveau og blodeosinofiltal, men også andre biomarkører i blod, urin, nasalsekret og bronkieskyllevæske, for at man kan udøve personlig og præcis medicinsk behandling med netop det biologiske lægemiddel, der matcher astmasubtypen [25].

I Danmark er anti-IgE og anti-IL-5-lægemidlet mepolizumab godkendt til behandling af patienter fra seksårsalderen, mens anti-IL-5-lægemidlerne reslizumab og benralizumab kun er godkendt fra 18-årsalderen. Benralizumab er godkendt af FDA til patienter fra 12-årsalderen, hvilket også forventes at ske i Danmark. Der er igangværende anti-IL-5-studier med børn i alderen 6-12 år [26], hvorfor det er muligt, at flere anti-IL-5-lægemidler i fremtiden bliver godkendt til behandling af patienter fra seksårsalderen.

Der findes også biologiske lægemidler målrettet IL-4 og IL-13, der har betydning for, at plasmaceller begynder at producere IgE. Studier af anti-IL-4 (f.eks. pascolizumab) er lovende for behandling af atopisk dermatitis, men ikke astma. Anti-IL-13 (lebrikizumab) har vist effekt på lungefunktion med størst gevinst for patienter med højt serumperiostinniveau, hvor FEV1 steg 8,2 procentpoint efter 12 ugers behandling, men behandlingen var uden effekt på astmasymptomer eller eksacerbationsrate [27]. Dupilumab, som er et monoklonalt IL-4-receptorantistof med anti-IL-4- og anti-IL-13-virkning, ser lovende ud hos voksne, da der er påvist 87% reduktion af eksacerbationsraten samt forbedring af lungefunktion og astmakontrol [28]. Der er endnu ikke publiceret studier med børn og unge med anti-IL-4 og anti-IL-13, men et nyt dupilumabbørnestudie er i gang [29].

Et andet eksempel på et nyere biologisk lægemiddel er anti-tymal stromal lymfopoietin (TSLP), der er målrettet det epiteliale innate cytokin TSLP, der er påvist at kunne reducere allergeninduceret bronkokonstriktion og eosinofile biomarkører, men den kliniske relevans er usikker [30].

KONKLUSION

Forudsætningen for succesfuld behandling med biologiske lægemidler af svær astma hos børn og unge er:
1) systematisk udredning, hvor andre årsager til manglende astmakontrol udelukkes, 2) identifikation af astmasubtype, og 3) valg af biologisk lægemiddel, der er målrettet den specifikke sygdomsmekanisme. Der er fortsat behov for studier med børn og unge med anti-IgE og anti-IL-5, der primært har effekt på eksacerbationer, samt nyere biologiske lægemidler med effekt på lungefunktion, astmakontrol og livskvalitet.

Korrespondance: Bo Chawes. E-mail: chawes@copsac.com

Antaget: 18. december 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. februar 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk