Behandling af tics ved Tourettes syndrom med atypiske antipsykotika

Oversigtsartiklen gennemgår engelsksprogede artikler, som omhandler undersøgelser, der beskriver effekten af atypiske antipsykotika med hensyn til ticsreduktion ved Tourettes syndrom. I Danmark er der fire registrerede atypiske antipsykotika: Leponex (clozapin), Sulpril, Dogmatil (sulpirid), Zyprexa (olanzapin) og Risperdal (risperidon). Artiklen sammenligner effekt og bivirkninger af ovennævnte farmaka i forhold til det typiske antipsykotikum Orap (pimozid), som i dag er det foretrukne antipsykotikum til farmakologisk behandling for Tourettes syndrom. Det konkluderes, at risperidon er et godt bud på et førstevalgspræparat inden for antipsykotika til behandling for Tourettes syndrom. Risperidon har en effektivitet, som svarer til pimozid, men har generelt en mere favorabel bivirkningsprofil og har ikke pimozids risiko for at forårsage hjertearytmier.

Tourettes syndrom (TS) debuterer i barndommen og har et kronisk og fluktuerende forløb. Patienterne har multiple motoriske tics og et eller flere vokale tics, uden at der nødvendigvis er tidsmæssigt sammenfald mellem motoriske og vokale tics. Derudover ses særlige former for komplekse tics (Fig. 1), som ikke er obligatoriske for diagnosen.

Epidemiologiske undersøgelser har vist en prævalens, der varierer fra 0,05% til 3% af børnepopulationer, og TS er således langt hyppigere end tidligere antaget (1-3).

Der er en høj grad af komorbiditet associeret med TS, først og fremmest andre neuropsykiatriske sygdomme som hyperkinetisk forstyrrelse og obsessiv-kompulsiv tilstand, men desuden ses indlæringsvanskeligheder, aggressiv og selvbeskadigende adfærd samt adfærdsforstyrrelse og vanskeligheder ved socialt samspil (4). De ledsagende vanskeligheder er blevet kortlagt i en international database, der i 2001 tæller 4.132 individer fra 61 behandlingssteder i 25 lande, og som beskriver en lang række parametre hos den kliniske population (2, 3) (Tabel 1). Hos patienter med TS, som har moderate til svære tics og/eller komorbiditet og dermed et livslangt handicap med en til tider stor funktionsnedsættelse, er det indiceret at behandle farmakologisk, endog i årevis.

Traditionel farmakologisk behandling af TS

Ovennævnte database registrerer, hvilke farmaka der anvendes i behandlingen af TS. Clonidin er det mest anvendte, tæt fulgt af haloperidol, pimozid og risperidon (2). Nærværende artikel beskriver kun effekten med hensyn til ticsreduktion, vel vidende at mange farmaka også afhjælper andre symptomer, der kan være et større problem end tics.

Inden for antipsykotika har førstevalgspræparatet i Danmark i mange år været Orap (pimozid). Uden for Danmark har Serenase (haloperidol) i mere end 30 år været regnet som mest effektivt. Talrige undersøgelser har dokumenteret virkningen af haloperidol, som reducerer tics med 62-91% hos ca. 70% af patienterne (5), men som er behæftet med ekstrapyramidale bivirkninger, sedation, vægtstigning og dysfori, der hos 67-84% af patienterne er uacceptable (6-8). Hos op mod 6% af patienterne er der set en akatisiudløst forværrring af TS ved behandling med pimozid eller haloperidol (9). Hos børn er der i tillæg fundet mere subtile bivirkninger ved behandling med haloperidol i form af skolefobi, aggressive episoder og episoder med depersonalisation og paranoia (10). Bivirkningerne har bevirket kompliansproblemer med ophør med medicinsk behandling hos op til 80% af patienterne (6).

Såvel pimozids effekt som bivirkningsprofil er meget lig haloperidols, men man har endvidere fundet, at pimozid kan medføre forlænget QT-interval, hvilket øger risikoen for arytmier. Derfor anbefales det, at behandling med pimozid ledsages af regelmæssigt ekg (8).

De utilfredsstillende resultater i den hidtidige behandling af TS har medført en afprøvning af et utal af farmaka inden for forskellige stofgrupper. Haloperidol og pimozid er begge relativt selektive D2-antagonister, og der har derfor været interesse for at afprøve de nye atypiske antipsykotika, som alle i forskelligt omfang er D2-antagonister, samtidig med at de ved behandling af psykoser har vist sig at have langt færre ekstrapyramidale bivirkninger.

I Danmark er der registreret fire atypiske antipsykotika: Leponex (clozapin), Sulpril, Dogmatil (sulpiril), Zyprexa (olanzapin) og Risperdal (risperidon).

Undersøgelser, der omhandler disse stoffers effekt på tics hos personer med TS vil blive gennemgået i det følgende.

Metode

Der er foretaget en MEDLINE-litteratursøgning fra 1966 til 2001 på engelsksproget litteratur med følgende søgeord: Tourettes syndrome/disorder kombineret med clozapine/sulpiride/olanzapine/risperidone , samt en generel søgning på farmakologisk behandling af TS. Referencerne til de herved fundne artikler er endvidere gennemgået. Endelig er der foretaget en søgning på The Cochrane Library.

Leponex (clozapin)

Stoffet har været kendt i over 30 år og er prototypen på et atypisk antipsykotikum. Der er til dato kun foretaget ét studium af clozapins effekt på tics hos personer med TS (11), der viste, at clozapin ingen virkning havde på ticsreduktion, men tværtimod i nogle tilfælde var associeret med forbigående forværring. Siden har der været fire kasuistiske beretninger om effekten af clozapin (12-15).

Sulpril, Dogmatil (sulpirid)

George et al (16) fandt, at sulpirid signifikant reducerede tics, men kun 45% gennemførte undersøgelsen blandt andet på grund af bivirkninger. I Robertson et al's kliniske serie med 63 personer ophørte 41% med behandlingen på grund af ringe virkning og/eller moderate bivirkninger (17). Hos de resterende 59% sås der en reduktion af tics hos 81% (47% af total). Der var ingen alvorlige bivirkninger.

Eapen et al beskriver et enkelt tilfælde af sulpiridinduceret tardiv dyskinesi hos en person med TS, og lignende tilfælde er der to gange tidligere blevet rapporteret om (18).

Zyprexa (olanzapin)

Onofrj et al (19) viste, i en meget lille randomiseret, kontrolleret undersøgelse (RCT), at olanzapin har en signifikant bedre effekt end pimozid og har færre bivirkninger. I Stamenkovic et al's kliniske serie (20) sås mindst 60% ticsreduktion på the Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) (21) hos 50%. Der sås bivirkninger i form af let, forbigående sedation samt vægtstigning. Budman et al fandt, at seks personer (75%) havde en moderat reduktion målt på YGTSS (22). Der sås vægtforøg else samt en del lette bivirkninger, men ingen ekstrapyramidale bivirkninger (EPS). To personer udgik pga. kraftig sedation.

Endvidere findes der tre kasuistiske beskrivelser af effekten af olanzapin med hensyn til ticsreduktion ved TS (23-25).

Risperdal (risperidon)

Bruggeman et al sammenlignede risperidon og pimozid i en større RCT (26). Patienterne blev evalueret med Tourette's Syndrome Severity Scale (TSSS) (27), som viste en reduktion af tics i begge grupper uden signifikant forskel på grupperne, heller ikke med hensyn til bivirkninger. Interessant nok sås en signifikant forbedring med hensyn til obsessiv-kompulsiv adfærd kun i risperidongruppen. I pimozidgruppen rapporterede otte personer om EPS målt med the extrapyramidal symptom rating scale (ESRS) (28) mod fire i risperidongruppen. Van der Linden et al fulgte en klinisk serie med 11 personer, hvor ni havde ticsreduktion, og to faldt bort på grund af henholdsvis manglende effekt og depression (29). Der sås sedation, men ingen EPS. Bruun et al (30) fulgte en klinisk serie på 38 personer med YGTSS, hvor 58% oplevede en forbedring, men også en del lette til moderate bivirkninger. Robertson et al fulgte 19 patienter, der havde påbegyndt behandling med risperidon, igennem en tremånedersperiode, hvor effekten blev vurderet til at være usikker (31). Der blev fundet lette til moderate bivirkninger hos 53%, men ingen EPS. Sandor et al vurderede effekten af risperidon med hensyn til ticsreduktion og aggressiv adfærd i en klinisk serie med 28 personer (32). De fandt en reduktion af tics hos 62% og af aggressiv adfærd hos 78%. Der blev rapporteret om lette bivirkninger.

Endvidere findes der fem artikler (33-37), som ikke gennemgås nærmere pga. det lille antal personer.

Der er desuden fundet to abstracts på The Cochrane Library, der beskriver to RCT, der er foretaget med risperidon. Temlett (1997) fandt, at risperidon var mere effektiv end pimozid til at reducere tics. Dion et al (2000) fandt ingen signifikant forskel med hensyn til bivirkninger mellem risperidon og placebogruppen.

Diskussion

Opsummering af resultaterne af litteraturgennemgangen kan ses i Tabel 2 . I tabellen indgår kun de undersøgelser, der har en størrelse og kvalitet, der udgør et brugbart grundlag for bedømmelse af effekten. Der er usikkerhed med hensyn til resultaterne fra undersøgelser med en varighed på 4-6 uger, da TS i sig selv har et fluktuerende forløb og derfor kræver længere tids observation med hensyn til vurdering af effekt. Kortvarige undersøgelser er dog relevante i det omfang, de dokumenterer bivirkninger. Kliniske serier har begrænset værdi i evidensbaseret medicin, men er interessante som safety-studier.

Ud fra det foreliggende materiale har clozapin ingen plads i behandlingen af tics ved TS.

Der findes kun to undersøgelser af virkningen af sulpirid med hensyn til ticsreduktion. I Robertson et al's (17) kliniske serie fremgår det ikke, hvilke effektmål der er anvendt, hvornår effekten er estimeret og størrelsen af denne. Hos George et al (16) var gennemførelsen kun 45%, og årsagen til dette, nemlig svære bivirkninger af sulpirid, er nedslående. Det må konkluderes, at der ikke på nuværende tidspunkt er evidens for, at sulpirid er virksomt med hensyn til ticsreduktion hos TS.

Olanzapin er undersøgt i tre studier, hvor en meget lille RCT (19) påviser, at 10 mg olanzapin er signifikant bedre end 2/4 mg pimozid. Det diskuteres ikke i undersøgelsen, hvorvidt disse doser er sammenlignelige, og hvorvidt individuel dosistitrering havde svaret bedre til den kliniske virkelighed. Der ses færre bivirkninger af olanzapin end af pimozid, men pga. det lille antal personer i undersøgelsen er resultaterne usikre. To kliniske serier (20, 22), med i alt 24 individer, påviser en markant reduktion af tics målt med YGTSS. I den ene serie blev der dog påvist betydende bivirkninger i form af sedation og vægtstigning, men ingen EPS. Det må konkluderes, at olanzapin er effektivt til behandling af tics hos personer med TS, og at det tilsyneladende ikke er behæftet med EPS, men derimod med risiko for uacceptabel vægtforøgelse og sedation. Hvorvidt olanzapin kunne være et førstevalgspræparat i behandlingen af TS mangler endnu at blive undersøgt ved en større RCT.

Der er udført en stor RCT med 50 personer, og i den bliver det påvist, at risperidon er mindst lige så effektiv som pimozid, samt at der er tendens til færre bivirkninger ved behandling med risperidon, dog ikke signifikant (26). I risperidongruppen ses EPS hos ca. 15% samt sedation og vægtstigning, men i pimozidgruppen sås der 33% EPS og samme omfang af sedation og vægtstigning. Det formodes, at den høje forekomst af EPS i begge grupper er resultatet af en systematisk undersøgelse for EPS; dette favoriserer dog fortsat risperidongruppen.

Der findes seks kliniske serier med risperidon, hvilket inkluderer i alt 106 individer, heraf mindst 38 børn og unge (29-32, 36, 37). I fem af studierne findes der en god effekt af risperidon med hensyn til ticsreduktion, i det sjette studie er der en usikker effekt. De kliniske serier underbygger resultatet fra ovennævnte RCT. I de kliniske serier er der påvist lette bivirkninger primært i form af sedation (18-66%, ofte forbigående) og vægtstigning. Dog var der ét eksempel på akut dystoni i forbindelse med hurtig optrapning af dosis (stigning med 0,5 mg/dgl.). De to RCT (38, 39) som er publiceret i form af abstracts underbygger de øvrige positive behandlingsresultater med risperidon.

Konklusion og rekommandation

Nogle patienter med TS har brug for medicin i lange perioder, hvilket gør det helt essentielt, at man tilstræber en medicinsk behandling med få og lette bivirkninger.

Risperidon er et godt bud på et førstevalgspræparat til behandling af tics hos personer med TS. Risperidon har en effektivitet, der svarer til pimozids, men har ikke pimozids risiko for at forårsage hjertearytmier, og risperidon har en mere favorabel bivirkningsprofil generelt. Der er dog stadig risiko for EPS i forbindelse med behandling med risperidon. Denne risiko kan begrænses ved langsom stigning i dosis, langsom udtrapning og fastholdelse af lavest mulige effektive dosis; dette er dog en generel anbefaling ved brug af alle former for antipsykotika til behandling af tics ved TS. Der anbefales engangsdosering ved sengetid (26). Dagsdosis er individuel, men vil typisk ligge mellem 1 mg og 4 mg, og mange vil kunne klare sig med 1-2 mg ved langtidsbehandling. Fra starten af behandlingen er det nødvendigt at være særlig opmærksom på risikoen for vægtstigning, og der må, om nødvendigt, tilbydes diætistisk vejledning, især til børn og unge.

Der er behov for longitudinale studier til at fastlægge den optimale dosering, effektivitet og tolerabilitet af risperidon til langtidsbehandling. Der mangler dog generelt denne type undersøgelser for alle slags antipsykotika med hensyn til behandling af TS. Hypotetisk kunne man tænke, at den mindre risiko for EPS ved korttidsbehandling med risperidon vil resultere i færre langtidsbivirkninger, herunder de alvorlige såsom tardiv dyskinesi.

Summary

Treatment of tics in Tourette's syndrome with atypical antipsychotic drugs.

Ugeskr Læger 2002; 164: 3755-9 P>

We reviewed articles in English dealing with research into the effect of atypical antipsychotic drugs on tic reduction in Tourette's syndrome. In Denmark, there are four registered atypical antipsychotic drugs; clozapine, sulpiride, olanzapine, and risperidone.The topic of interest is the effectiveness and side effects of these drugs as compared to the conventional antipsychotic, pimozide, which is today the preferred pharmacological treatment of Tourette's syndrome among the antipsychotics. The conclusion is that risperidone would be a good first-line antipsychotic drug for the treatment of Tourette's syndrome. It is as effective as pimozide, its side effect profile is overall much more favourable, and unlike pimozide it does not contain the risk of causing heart arrhythmia.

Ingrid Sindø , Kløvervænget 22A, st. th., DK-5000 Odense C.

Antaget den 25. februar 2002.

Odense Universitetshospital, Det børne- og ungdomspsykiatriske hus, og

Esbjerg, Børne- og ungdomspsykiatrisk ambulatorium.