Behandling af tymom og thymuskarcinom

Tymom og thymuskarcinom er sjældne kræftsygdomme, så onkologisk og kirurgisk behandling er centraliseret i henhold til Sundhedsstyrelsens specialeplan. Vi ønsker med denne artikel at udbrede kendskabet til den nyeste viden om diagnosticering og behandling for at sikre høj ensartet kvalitet og gøre opmærksom på behandling af følgesygdomme i relation til tymomer, hvilket involverer flere specialer.

EPIDEMIOLOGI

Incidensen for thymusepiteliale tumorer (TET) angives internationalt til 1,3-3,2 pr. mio. pr. år [1]. Tymomer er maligne tumorer som subklassificeres i typerne A, AB, B1, B2, B3 og andre sjældne typer baseret på morfologi, dvs. efter ligheden med den normale thymusarkitektur, den relative mængde af lymfocytter og immunhistokemiske karakteristika [2]. Thymuskarcinomer er med en incidens på 0,2-0,5 pr. mio. pr. år sjældnere end tymomer [1], og planocellulære karcinomer udgør over 70% af tilfældene. Thymusneuroendokrine tumorer (typiske og atypiske karcinoidtumorer, storcellede neuroendokrine karcinomer og småcellede karcinomer) er yderst sjældne og udgør kun 2-5% af alle thymusneoplasier. TET forekommer hos patienter

i alle aldre, gennemsnitligt 50-60 år, og uden sikker kønsforskel [2-4].

Der er ikke fundet sikre miljøfaktorer eller ekspositioner for TET. Genetiske risikofaktorer såsom multipel endokrin neoplasi 1 øger muligvis risikoen for tymom og thymuskarcinom [5]. Andre cancersygdomme synes at forekomme hyppigere hos patienter med tymom end hos andre patienter [6]. Omkring en tredjedel af patienterne diagnosticeres pga. autoimmune sygdomme, som oftest myastenia gravis, især ved type AB, B1 og B2. Andre diagnosticeres pga. anæmi (pure red cell-aplasia, ca. 5%), infektioner forårsaget af hypogammaglobulinæmi eller Goods syndrome (thymom associeret med kombineret T- og B-celleimmundefekt, ca. 5%) [7, 8].

DIAGNOSE

Som oftest stilles diagnosen i forbindelse med myasteni eller andre autoimmune sygdomme, ofte fundet tilfældigt ved undersøgelser foretaget af anden årsag, sjældnere ved lokale torakale symptomer (f.eks. smerter, hoste og dyspnø).

Billeddiagnostik

CT af thorax og øvre abdomen med intravenøst givet kontrast anbefales, idet CT er mindst lige så god som MR-skanning ved solide mediastinale processer (Figur 1) [9]. FDG-PET rekommanderes ikke, idet både thymushyperplasi og tymomer kan være hypermetabole. MR-skanning er CT overlegen ved differentiering mellem solide og cystiske processer og til skelnen mellem thymushyperplasi og tymomer.

Paraneoplasi/autoimmunitet

Udredning kræver grundig neurologisk og immunologisk vurdering. Der er ikke evidens for standardudredning. Det må vurderes, om patienten kan have autoimmunitet, neurologiske symptomer, immuninsufficiens og/eller påvirkning af knoglemarvsfunktion, og man må udrede efter standarden for den tilstand, man har mistanke om.

Biopsi

Biopsi kan undlades, hvis TET er meget sandsynlig, og komplet resektion anses for at være mulig. I alle andre tilfælde foretages der biopsi for at udelukke differentialdiagnoser som lymfomer, germinalcelletumorer, lungecancer og thymushyperplasi [10].

Hvis operation skønnes indiceret eller ved tvivl om, hvorvidt man skal foretage biopsi, henvises der til Rigshospitalet, hvor man varetager den kirurgiske og onkologiske behandling af disse patienter.

Biopsi udføres som enten UL- eller CT-vejledt grovnålsbiopsi. Hvis dette ikke er muligt, foretages der videoassisteret torakoskopisk kirurgi (VATS)-biopsi. Sensitiviteten varierer fra 40% til 93% [11]. På grund af tumorheterogenitet bør der tages multiple grovnålsbiopsier fra forskellige områder af tumoren. Biopsi gennem pleura skal undgås pga. risiko for »tumorseeding«. Finnålsaspiration anbefales ikke. WHO’s histopatologiske klassifikation af TET er designet til vurdering af kirurgiske præparater, idet tymomer ofte er histologisk heterogene. Endelig typebestemmelse foretages ud fra det kirurgiske resektionspræparat [12, 13]. Nyttige immunhistokemiske markører er specifikke cytokeratiner, især CK19 og p63 til de normale og neoplastiske epiteliale thymusceller, CD3 og CD5 til reaktive T-lymfocytter samt CD1a og terminal deoxynucleotidyltransferase til de immature T-lymfocytter/tymocytter, som plejer at forekomme i varierende omfang i type AB-, B1- og B2-tymomer samt i yderst begrænset omfang eller slet ikke i type A- og B3-tymomer og thymuskarcinomer (Figur 2).

Ved thymuskarcinom ses der positiv immunhistokemisk reaktion for CD117/KIT og CD5 i tumorcellerne, hvilket tyder på thymus som primært udgangspunkt (hos > 70%). Disse markører er ikke specifikke, så resultaterne skal korreleres med det klinisk-radiologiske billede [2, 14]. Nye subtyper er en »atypisk«, klinisk mere aggressiv variant af type A-tymom og det særdeles aggressive NUT-karcinom med karakteristisk onkogen fusion mellem NUTM1 og andre gener (BRD4, BRD3 eller NSD3 m.fl.) [2].

STADIEINDDELING

Tumor-node-metastase (TNM)-klassifikationen (Tabel 1) af TET er baseret på en database med mere end 10.000 tilfælde af thymusepitelielle tumorer [15, 16]. Stadieinddelingssystemet er kirurgisk/patologisk og kan kun appliceres efter kirurgisk resektion af en tumor. TNM-klassifikationen erstattede den 1. januar 2018 det tidligere Masaoka-Koga-stadieinddelingssystem.

PROGNOSE

Den vigtigste prognostiske faktor er radikal kirurgisk resektion dernæst TNM-stadie og histologisk type (Figur 3) [3, 4, 17]. Prognosticering vanskeliggøres af, at op til 50-60% af patienterne ikke dør af thymusneoplasi, men af anden sygdom. Autoimmune sygdomme er årsagen til ca. 25% af dødsfaldene ved tymom, og udviklingen af autoimmune sygdomme korrelerer ikke til tumorstadie [18].

MOLEKYLÆRBIOLOGISKE ASPEKTER AF THYMUSEPITELIALE TUMORER

For nylig er det blevet påvist, at tymomerne har den laveste mutationsbyrde af alle cancertyper hos voksne [19], og derfor finder man sjældent molekylære terapeutiske targets i disse tumorer. I samme arbejde fandt man dog fire molekylære typer, der er associeret med prognosen og korrelerer tæt med de histologiske subtyper af tymomer og thymuskarcinomer [19].

BEHANDLING

Behandling af resektabel sygdom

Hvis en tumor vurderes at være resektabel, er kirurgi første behandlingsvalg. Det er reglen ved tumorer, der er klassificeret som TNM-stadie I, II, IIIA/T3. Vurdering af tumorresektabilitet baseres på kirurgens ekspertise, og den primære behandling bør besluttes ved en multidisciplinær team (MDT)-konference med tilstedeværelse af kirurger, radiologer, onkologer og patologer med specialviden og erfaring inden for behandling af thymustumorer.

Kirurgiske principper

En komplet en bloc-tymektomi med fjernelse af tumor, thymus og peritymisk fedtvæv anbefales i alle stadier. Patienter med tymomer i TNM-stadium I bør tilbydes minimalt invasiv tymektomi (VATS eller robotkirurgi), idet man i nye studier har påvist en række fordele, herunder færre smerter, kortere indlæggelsestid og færre komplikationer samt ligeværdige onkologiske resultater [20, 21]. Standardadgang for øvrige stadier er median sternotomi [22]. Radikal resektion bør altid tilstræbes ved R0, og ved indvækst i pleura, perikardiet, lunger, n. phrenicus og kar bør der foretages en bloc-resektion. Bevarelse af n. phrenicus ved tumorinvolvering er ikke fundet at påvirke overlevelsen, men øger risikoen for lokalrecidiv.

Kirurgisk-patologiske principper

Der foretages markering af tymektomipræparatet ved operationen, og der anvendes tegning, for at patologen kan orientere sig i præparatet og dermed vurdere resektionsrandene. Frysesnit, der tages mhp. intraoperativ vurdering af resektionsrande, har høj risiko for falsk-negativt resultat [23]. Ved R1-/R2-resektion bør der markeres med clips mhp. guidning af postoperativ radioterapi.

Undersøgelsesresektatet fører til den endelige histopatologiske diagnose iht. WHO’s histologiske klassifikation og TNM-klassifikationen. Da tumorerne er heterogene, skal et tilstrækkeligt antal snit udtages til histologisk vurdering. Hvis tumorvævet er < 1 mm fra resektionsranden, skal der udtages 1-3 ekstra snit igennem dette område. Ved vurdering af radikaliteten skelnes der mellem væv, som har været klippet/dissekeret, og en overflade mod et hulrum (såsom den mediastinale pleura, perikardiet eller endotelet af venae anonymae), som ikke skal rubriceres som resektionsrand.

Postoperativ radioterapi

Postoperativ radioterapi er ikke indiceret ved komplet reseceret tymom uden makroskopisk indvækst i naboorganer (T1a + T1b), men anbefales ved R1- og overvejes ved T2-4N0M0-tumorer, mens postoperativ radioterapi anbefales ved ikkekomplet reseceret thymuskarcinom og T2-4N0M0-thymuskarcinom. Behandlingen foregår om muligt med vejrtrækningstilpasset teknik, og protonbehandling skal overvejes hos børn og yngre patienter, eller hvis dosis til lunger og hjerte er høj ved fotonbestråling.

Postoperativ kemoterapi

Der er ikke evidens for postoperativ kemoterapi efter radikal operation eller ikkeradikal operation uden synlig sygdom.

Behandling af ikkeresektabel sygdom

Hvis komplet resektion ikke skønnes mulig, foretages der bioptering mhp. differentiering mellem thymuskarcinom og tymom og forsøg på tumortypebestemmelse.

Strategien vil være kemoterapi og efterfølgende vurdering på en ny MDT-konference af, om kirurgi eller radioterapi kan foretages med kurativt sigte.

Hvis en kurativt intenderet strategi ikke skønnes mulig, er behandlingen reduktion af sygdom med symptomlindrende sigte og/eller formodet livsforlængelse.

Kemoterapi

Cisplatinbaseret kombinationsregime giver de højeste responsrater [24], og i Danmark gives der en kombination med doxorubicin, cisplatin, vincristin og cyclophosphamid som primær behandling uanset strategi, da dette regime har vist højest responsrate i fase 2-studie. Effekten af kemoterapi på restlevetid er uvis.

Radioterapi

Hvis patienten ikke skønnes at være kandidat til operation, kan kurativt intenderet radioterapi overvejes som en del af en kombineret strategi med kemoterapi [25], mens postoperativ radioterapi overvejes ved ikkeradikal operation. Palliativ radioterapi kan overvejes i udvalgte tilfælde med metastatisk sygdom, om end der aldrig er udført studier, hvor man har godtgjort en effekt af dette.

Kirurgi

Debulkingkirurgi kan være en mulighed i selekterede tilfælde af tymom, særligt hvis det skønnes at facilitere definitiv radioterapi [26], mens debulking ikke er indiceret ved thymuskarcinom.

Tilbagefald

Kirurgi

Tilbagefald efter komplet resektion søges behandlet efter helt samme principper som primærsygdommen. Resektabilitet af recidivet er den væsentligste prognostiske faktor [27]. Ny histologisk vurdering er vigtig, da tumoren kan ændre karakter.

Radioterapi

Postoperativ radioterapi efter kirurgi kan tilbydes efter samme principper som efter primær operation hos patienter, som ikke tidligere er strålebehandlet, og hvor recidivet er lokalt. Radioterapi kan også tilbydes hos udvalgte patienter ved lokalt recidiv, og i visse tilfælde kan den tilbydes mhp. lindring ved symptomgivende sygdom, hvor der ikke er kirurgisk eller medicinsk tilbud.

Kemoterapi

Ved ikkeresektable recidiver kan kemoterapi komme på tale. Genbehandling med et tidligere givet virksomt regime kan overvejes, særligt ved eklatant og langvarigt respons.

Deltagelse i kliniske forsøg rekommanderes som anden-/tredjelinjebehandling. Capecitabin plus gemcitabin er valgt som andenlinje medicinsk behandling i Danmark [28].

Targeteret behandling har kun vist moderat effekt på thymusepiteliale tumorer, og specielt har immunterapi i to nye studier vist begrænset effekt, dog bedre effekt ved thymuskarcinom ved PD-L1-positivitet i > 50% af cellerne, samtidig med at der især ved tymom er større risiko for autoimmune bivirkninger end ved andre kræftsygdomme [29, 30].

OPFØLGNING

Der foreligger ikke prospektive data for opfølgning efter behandling for tymom eller thymuskarcinom. Da relaps evt. kan behandles med kurativt sigte, er opfølgning med CT af thorax relevant. Baseret på international ekspertkonsensus følges patienter i Danmark efter et program i op til 15 år med CT med intervaller, som afhænger af histologi, udbredelse og behandling [24].

Formålet med opfølgningen er: 1) tidlig opsporing af relaps og anden ny cancer eller ny autoimmun sygdom, 2) bedømmelsesstatus for myasteni eller anden evt. eksisterende autoimmun sygdom og 3) deltagelse i forskningsprojekter og sikring af vidensdeling, inklusive deltagelse i internationale databaser og kliniske forsøg, når disse er tilgængelige.

KONKLUSION

Tymomer og thymuskarcinomer er sjældne sygdomme, hvor tymomer er forbundet med risiko for autoimmune sygdomme. Diagnostik baseres primært på CT. Histologisk klassificering er vigtig. Vurdering af behandlingen bør foregå multidisciplinært, og behandlingen er kompleks og multidisciplinær. Det betyder, at behandlingen i Danmark er centraliseret.

Korrespondance: Peter Meidahl Petersen. E-mail: pmp@post11.tele.dk

Antaget: 3. december 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 6. januar 2020

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk