Behandling af uræmisk osteodystrofi med lægemidler, som påvirker calcium-fosfor-omsætningen

Når en patient med kronisk nyresygdom får en lavenergifraktur, er udfordringen at skelne mellem, om patienten har osteoporose eller uræmisk osteodystrofi ( chronic kidney disease - mineral and bone disorder (CKD-MBD)) [1]. Ofte er det hos patienter med nedsat nyrefunktion ikke muligt klinisk at skelne skarpt mellem de to tilstande. Osteoporose er en tilstand med nedsat knoglemængde (både hård kalkmatrix, elastisk kollagen og cellematrix) og nedsat knoglekvalitet med deraf følgende nedsat styrke af knoglevævet. Hovedindsatsen består i at øge mængden af knoglematrix og dermed nedsætte risikoen for knoglebrud. Dette gøres ved at forskyde balancen mellem knogleresorption udøvet af osteoklaster og knogleopbygningen udøvet af osteoblaster, så-ledes at knogleformationen dominerer over resorptionen. Ved CKD-MBD kan en række forhold vanskeliggøre dette. Ved uræmi er der forskydninger i bl.a. calcium-, fosfat-, D-vitamin- og parathyroideahormon (PTH)-niveauerne, hvilket kan have betydning, når man overvejer at behandle osteoporose hos patienter, der har med nedsat nyrefunktion. Denne artikel omhandler lægemidler og andre behandlinger med virkning på calcium-fosfor-omsætningen hos patienter, der har nedsat nyrefunktion. Ved uræmi er det bl.a. følgende forskydninger i calcium-, fosfat-, D-vitamin- og PTH-niveauerne (Tabel 1 og Figur 1 ), der er af betydning [2]:

1) Der er en nedsat aktivitet af 1-alfa-hydroxylasen allerede ved let nedsat nyrefunktion, dvs. at omdannelsen af 25-hydroxy-D-vitamin (25(OH)D) til aktivt 1,25-dihydroxy-D-vitamin (1,25(OH) 2 D) er nedsat. Det kan bevirke betydelig mangel på D-vitamin, hvilket kan føre til sekundær hyperparatyroidisme. Prævalensen af D-vitamin-mangel er høj hos patienter med nedsat nyrefunktion [3].

2) S-fosfat-koncentrationen stiger pga. nedsat renal udskillelse. Dette fører til sekundær hyperparatyroidisme og lavt S-calcium-niveau pga. det høje calcium-fosfor-produkt. Det høje fosfatniveau kan også i sig selv stimulere PTH-sekretionen.

3) PTH-niveauet er ofte højt på grund af de faktorer, der er nævnt ovenfor. Oftest er der tale om sekundær hyperparatyroidisme, men i sjældne tilfælde (ofte efter nyretransplantation) kan der udvikles tertiær hyperparatyroidisme. Det høje PTH-niveau medfører yderligere knoglenedbrydning, knogletab og frakturer [4]. Det formodes, at ikke nærmere karakteriserede uræmiske toksiner ud over fosfat kan gøre patienterne PTH-resistente.

Uræmisk osteodystrofi kan antage tre hovedformer, omend blandingsformer ses [5]:

1) Osteomalacisk osteodystrofi: ved denne form er der D-vitamin-mangel, og den ligner osteomalaci med øget mængde osteoid og nedsat mineralisering af skelettet. Hvis man tilfører bisfosfonater hos disse patienter, forværres osteomalacien.

2) Osteitis fibrosa (cystica): ved denne form er der en ekstensiv knogleresorption på grund af højt PTH-niveau, men ikke D-vitamin-mangel og dermed ikke øget mængde osteoid. Det høje PTH-niveau fører til en ekstensiv knoglenedbrydning, hvilket fører til dannelsen af resorptionslakuner, der udtynder knoglen og kan hele op med dannelse af fibrøst væv.

3) Adynamisk knoglesygdom: ved denne form er der en nedsat knogleomsætning, dvs. modsat både den osteomalaciske form, hvor der er mange osteoblaster, og ostitis fibrosa, hvor der er mange osteoklaster, er der ved den adynamiske form mangel på både osteoblaster og osteoklaster, og således er knoglenydannelsen sat mere eller mindre i stå. Hvis man hæmmer osteoklasterne med antiresorptiv behandling, kan denne tilstand forværres betydeligt og føre til dannelse af meget fragile knogler.

Problemet med disse tilstande accentueres af, at målinger i blod og urin af biokemiske markører for knogleomsætningshastighed enten ikke kan gennemføres, fordi patienten ikke har urinproduktion, eller fordi markørerne udskilles renalt, hvorfor plasmamålinger bliver upålidelige. Knoglebiopsi med kvantitativ histomorfometri kan derfor være nødvendig for at stille en endelig diagnose.

CALCIUM

Calcium enten som karbonat eller citrat er væsentlig i behandlingen af osteoporose og udgør også en grundsten i behandlingen af uræmiske forstyrrelser i calcium- og fosforomsætningen. Calciumtilskud kan medvirke til at korrigere hypokalcæmi og sænke fosfatniveauet ved at virke som fosfatbinder og sammen med D-vitamin fjerne osteomalacidelen af uræmisk osteodystrofi [6]. Bivirkningerne er obstipation og risiko for ektopiske kalcifikationer, herunder risiko for kardiovaskulære forkalkninger og hermed kardiovaskulære hændelser såsom akut myokardieinfarkt [7].

Generelt synes calcium alene (600-2.000 mg pr. dag) at kunne hæve knoglemineralindholdet i ryg og hofte [8], men synes ikke at kunne forebygge brud [9]. Calcium plus D-vitamin synes at kunne forebygge brud [9], men der kræves doser på minimum 1.200 mg calcium pr. dag som tilskud [10].

Typisk anbefales calciumtilskud i doser på 1.200-3.000 mg pr. dag [1]. De fleste calciumkarbonattabletter indeholder 12,5 mmol calcium (400-500 mg calcium afhængigt af formulering). I de høje doser er der en vis risiko for hyperkalcæmi og måske blodpropper dels på grund af kalcifikationer, dels ved aktivering af koagulationskaskaden [11]. I nogle tilfælde kan calcium kombineret med magnesium overvejes ved hypomagnesiæmi og obstipation pga. calcium.

Hos patienter i hæmo- og peritonealdialyse er der også mulighed for at modulere dialysevandets calciumindhold. Typisk kan der anvendes koncentrationer af calcium på 1,25-1,75 mmol/l, dvs. fra koncentrationer svarende til plasmaioncalcium til hyperkalcæmiske niveauer. Herved kan calciummetabolismen også moduleres.

D-VITAMIN

D-vitamin findes som forstadier (D 3 -vitamin (kolecalciferol) og D 2 -vitamin (ergokalciferol)) og som aktiveret D-vitamin. Det aktiverede D-vitamin findes som 1-alfa-hydroxylerede former (alfacalcidol - 1-alfa-hydroxyvitamin D 3 ) og fuldt 1,25-hydroxyleret D-vitamin (calcitriol), hvorved problemer med nedsat 1-alfa-hydroxylase-aktivitet omgås. Hertil kommer andre D-vitamin-analoger såsom paricalcitol [12]. Ud over en effekt på knoglerne, kan D-vitamin muligvis have en effekt på kardiovaskulære endepunkter og overlevelse [13].

Nativt D-vitamin

Mange patienter med kronisk nyresygdom er inaktive og mindre udsat for so llys, som er den væsentligste kilde til D-vitamin-dannelse. Den dosis sollys, der er nødvendig for at producere en minimal erytematøs respons, er 2-4 gange højere hos patienter med kronisk nyresygdom end hos raske alders- og hudpigmenteringsmatchede kontrolpersoner [14]. Hovedparten af kroppens 1-alfa-hydroxylase-aktivitet findes i nyrerne. Mange organer besidder 1-alfa-hydroxylase-aktivitet og kan derfor selv lokalt aktivere D-vitamin [15], og patienter uden nyrer kan danne calcitrol [14, 16]. D 3 - og D 2 -vitamin kan derfor også bruges hos patienter med nedsat nyrefunktion [15]. D 3 -vitamin synes at være mere potent end D 2 -vitamin [17]. Der tilstræbes 25(OH)D-niveauer i plasma ≥ 75 nmol/l hos patienter med nyresygdom [1], hvilket også anses for at være optimalt ved behandling af osteoporose. Behandling med D 2 /D 3 -vitamin giver stort set aldrig hyperkalcæmi.

Hos patienter med plasma-25(OH)D-niveau på < 12 nmol/l og kronisk nyresygdom anbefales 40.000-50.000 IE (1.000-1.250 mikrogram) ergocalciferol eller kolekalciferol én gang ugentligt i 12 uger (480.000-600.000 IE i alt) eller alternativt 500.000 IE (12.500 mikrogram) givet i.m. som éngangsdosis [1]. Denne initiale dosis anbefales fulgt op af 40.000-50.000 IE (1.000-1.250 mikrogram) én gang månedligt i seks måneder [1]. Dette svarer til 5.700-7.100 IE (143-178 mikrogram) dagligt i de første 12 uger og 1.333-1.667 IE (33-42 mikrogram) dagligt i de følgende seks måneder. Denne dosis kan med fordel gives enten som peroral kolecalciferol, der i håndkøb fås som tabletter a 35 mikrogram D 3 -vitamin (4-5 tabletter dagligt i de første 12 uger fulgt af én tablet dagligt) eller mere koncentrerede tabletter a 20.000 IE D 3 -vitamin (fås kun som specialimport). Problemet er, at meget høje støddoser af D-vitamin (500.000 IE eller mere) tilsyneladende kan være forbundet med en øget risiko for knoglebrud [18]. Lavdosis daglig behandling kan derfor måske være at foretrække frem for støddoser. Desuden er kalciferol til i.m.-injektion afregistreret, hvorfor de øvrige regimer måske bør foretrækkes.

Ved plasma-25(OH)D-niveau på 12-37 nmol/l der tales om mild D-vitamin-mangel, og der anbefales behandling med 40.000-50.000 IE (1.000-1.250 mikrogram) peroralt pr. uge (5.700-7.100 IE eller 143-178 mikrogram pr. dag) i fire uger fulgt af 40.000-50.000 IE (1.000-1.250 mikrogram) én gang pr. måned i seks måneder (1.333-1.667 IE eller 33-42 mikrogram pr. dag). Dette kan i stedet gives som perorale kolecalciferoltabletter a 35 mikrogram D 3 -vitamin (4-5 tabletter dagligt i de første 12 uger fulgt af én tablet dagligt).

Ved plasma-25(OH)D-niveau på 38-74 nmol/l anbefales 40.000-50.000 IE (1.000-1.250 mikrogram) én gang pr. måned i seks måneder (1.333-1.667 IE eller 33-42 mikrogram pr. dag). Dette kan i stedet gives som perorale kolekalciferoltabletter a 35 mikrogram D 3 -vitamin i form af én tablet dagligt.

Ved plasma-25(OH)D-niveau på 75-125 nmol/l anbefales 400-1.200 IE (10-30 mikrogram) pr. dag for at fastholde 25(OH)D-niveau over 75 nmol/l. Dette kan gives som kolekalciferoltabletter a 10 mikrogram pr. tablet eller som D-vitamin-dråber a 400 IE (10 mikrogram) pr. fem dråber. I en nylig gennemgang af baggrundsartiklerne for D-vitamin-behandling blev det konkluderet, at patienter med tidligt stadie af nyresygdom skal have 2.000 IE D-vitamin dagligt [19].

D-vitamin alene synes ikke at kunne forebygge knoglebrud ved osteoporosebehandling [9], hvorimod calcium plus D-vitamin synes at kunne forebygge brud [9], men der kræves doser på minimum 20 mikrogram (800 IE) eller mere pr. dag [10].

Aktiveret D-vitamin og D-vitamin-analoger

Der findes få studier med aktiveret D-vitamin (alfacalcidol eller calcitriol), men generelt synes disse at kunne øge knoglemassen [20, 21] og forebygge knoglebrud [9, 22]. Typisk anvendes der doser på 0,25 mikrogram alfacalcidol eller højere.

Problemet med denne form af D-vitamin er, at det kan øge niveauerne af både plasmacalcium og -fosfat, hvilket kan føre til dels hyperkalcæmi, dels forhøjet calcium-fosfor-produkt. Paricalcitol fører til mindre forhøjelse af calcium-fosfor-produktet end alfacalcidol [23], men paricalcitol er også mindre potent end alfacalcidol [24]. Forskellen mellem alfacalcidol og paricalcitol synes dog at være begrænset [25]. Et dyreforsøg viste, at paricalcitol i modsætning til alfacalcidol ikke kunne få alkalisk fosfatase-aktivitet til at falde i musekalvarier [26]. Resultaterne tolkedes som en mindre hæmning af osteoblasterne af paricalcitol end alfacalcidol [26]. En anden mulighed er dog, at paricalcitol er mindre potent og derfor også havde mindre effekt mod osteomalaci end alfacalcidol.

FOSFATBINDERE

Fosfat kan medvirke til at hæve PTH-niveauet. Fosfatbindere synes - ud over at sænke fosfatniveauet - at sænke PTH-niveauet og derved modvirke knogleresorption [27]. Blandt de ikkekalkholdige fosfatbindere (sevelamer, lanthanumkarbonat og ferricitrat) har sevelamer været sammenlignet med kalkholdige fosfatbindere, hvor man ved behandling med sevelamer fandt højere knoglemineraltæthed (BMD) end ved behandling med calcium og D-vitamin til trods for højere PTH-niveauer [28, 29].

CALCIUM-SENSING-RECEPTOR-AGONISTER

Kun cinacalcet er markedsført i denne gruppe. Ved at stimulere den calciumfølsomme receptor sænkes PTH-niveauet og dermed også S-calcium-niveauet. Ved at sænke PTH-niveauet sænker præparatet også knogleresorptionen. En samlet analyse af fem studier har vist et fald i antallet af frakturer ved brug af cinacalcet hos patienter, der var i hæmodialyse [30]. Præparatet sænker også behovet for paratyroidektomi betragteligt [30].

PARATYROIDEKTOMI

Hos enkelte patienter med ostitis fibrosa cystica eller kalcifylaksi kan subtotal paratyroidektomi med autoimplantation af dele af en kirtel komme på tale ved svært eleveret ikkekorrigerbart PTH-niveaue (> 88 pmol/l/800 pg/ml).

KOMBINATIONSBEHANDLING

Ud over monoterapi med hvert af de nævnte behandlingsprincipper kan kombinationsbehandling også anvendes, hvilket kan medføre, at behandlingsmålet om normalisering af de enkelte biokemiske parametre samt knoglemineraltætheden og reduktion af frakturhyppighed nås.

KONKLUSION

Behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, nedsat BMD og forskydninger i calcium-, fosfat-, PTH- og D-vitamin-niveau er en specialistopgave.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Peter Vestergaard, Endokrinologisk Afdeling, Medicinerhuset, Aalborg Sygehus Syd, Mølleparkvej 4, 9100 Aalborg. E-mail: p-vest@post4.tele.dk

ANTAGET: 20. juli 2012

FØRST PÅ NETTET: 1. oktober 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk