Behandling med amiodaron

Amiodaron har gennem mange år været en hjørnesten i den medicinske behandling af supraventrikulære og ventrikulære takyarytmier [1]. På trods af øget brug af radiofrekvensablation er amiodaron fortsat hyppigt anvendt med et årligt salg på 473.000 definerede daglige doser, og forbruget har været stigende gennem de seneste år både i Danmark og internationalt [2, 3]. Amiodaron vil i fremtiden forblive en hyppigt anvendt behandling især til patienter med atrieflimren [4], men også ventrikulære takyarytmier, idet man i dag mangler nye antiarytmika, der kan erstatte amiodaron ved strukturel hjertesygdom, f.eks. nedsat venstre ventrikelfunktion.

Amiodaron kan kun ordineres af speciallæger i kardiologi, og patienterne følges hovedsageligt i hjertemedicinske ambulatorier. Ambulant opfølgning er påkrævet, da patienternes arytmier skal kontrolleres, og fordi omkring 50% af de patienter, der er i længerevarende behandling, får bivirkninger [5]. Bivirkningerne er oftest af mindre alvorlig karakter, men kan være livstruende og volde diagnostiske og behandlingsmæssige udfordringer. Det kan derfor være nødvendigt at inddrage ekspertise fra specialer som endokrinologi, lungemedicin, neurologi og dermatologi. Derudover bør praktiserende læger have kendskab til amiodaron for at kunne diagnosticere bivirkninger og reducere risikoen for udvikling heraf bl.a. i kraft af viden om præparatets hyppige lægemiddelinteraktioner. Formålet med denne artikel er at udbrede kendskabet til den praktiske håndtering af patienter, der er i behandling med amiodaron.

INDIKATIONER OG FARMAKOLOGI

Amiodaron har flere godkendte indikationer, men er særligt effektivt som rytmekontrollerende behandling ved symptomatisk atrieflimren [6]. Amiodaron har både konverterende [7] og frekvensregulerende virkning [8] og kun beskeden negativ inotrop virkning, hvorfor præparatet foretrækkes frem for andre antiarytmika til patienter med strukturel hjertesygdom, hjertesvigt eller hypertrofi af venstre ventrikel [8]. Forebyggelse af død pga. ventrikulære takyarytmier hos patienter med strukturel hjertesygdom indebærer ofte implantation af en implantable cardiac defibrillator (ICD)-enhed [9], men hos en del patienter er det nødvendigt at supplere med amiodaron mhp. at reducere forekomsten af symptomgivende ventrikulære arytmier og stød fra ICD’en [9]. Endelig anvendes amiodaron intravenøst i den akutte behandling af hæmodynamisk stabile ventrikulære takykardier og i behandlingen af hjertestop [10].

Amiodaron har kaliumkanalblokerende virkning og en mindre blokerende effekt på natriumkanaler, calciumkanaler samt alfa- og betareceptorer [11, 12]. I sin kemiske opbygning minder amiodaron om thyroideahormoner, og præparatet indeholder en stor mængde jod (Figur 1). Under behandling forlænges varigheden af aktionspotentialet og refraktærtiden, og både sinus- og atrioventrikulærknuden hæmmes. Amiodaron optages ufuldstændigt og langsomt fra mave-tarm-kanalen, og efter oral administration opnås meget variable plasmakoncentrationer. Virkningen indtræder efter dage, men den fulde effekt ses først efter uger [11-13]. Præparatet er udpræget lipofilt, hvorfor det har et stort distributionsvolumen og akkumuleres i organismen. Amiodaron metaboliseres i leveren med en lav eliminationshastighed og en lang halveringstid på omkring 60 dage.

PRAKTISK HÅNDTERING

Før behandling

Forud for behandling med amiodaron bør fordele og ulemper nøje overvejes, herunder de potentielt alvorlige bivirkninger. Amiodaron interagerer med en række lægemidler, og det er ofte nødvendigt med justeringer af patientens øvrige medicin. De vigtigste lægemiddelinteraktioner er nævnt i Tabel 1 [14, 15]. I et studie har man dokumenteret, at samtidig behandling med amiodaron og warfarin giver en 2-3 gange forøget risiko for indlæggelse med intracerebral blødning inden for 30 dage sammenlignet med risikoen hos patienter, der alene er i warfarinbehandling [16]. Hyppige målinger af international normalized ratio er vigtige, og warfarindosis vil oftest skulle reduceres med 6-65% [15]. En dosisreduktion på 30-40% anbefales allerede i forbindelse med påbegyndelsen af amiodaronbehandlingen. Ved anvendelse af en anden K-vitamin-antagonist, phenprocoumon,
udvises der tilsvarende forsigtighed [14]. For patienter, der er i behandling med dabigatran, anbefales dosisreduktion til 110 mg × 2 dagligt ved samtidig behandling med amiodaron og tilstedeværelsen af en af følgende risikofaktorer for blødning: alder > 75 år, vægt < 60 kg, behandling med nonsteroide antiinflammatoriske midler/prednisolon, nyrefunktionspåvirkning, tidligere/aktiv gastrointestinal blødning, nylig kirurgi (centralnervesystem, øjne), trombocytopeni eller høj blødningsrisiko i øvrigt [17].

Pga. amiodarons farmakokinetik påbegyndes behandling ofte med et støddosisregime på 400-600 mg × 2 dagligt indtil mætningsdosis på 10 g er nået, hvorefter patienten gradvist overgår til vedligehol-delsesdosis på 100-400 mg dagligt [11, 12]. Ved samlede døgndoser over 800 mg bør behandlingen indledes under telemetriovervågning. Efter behandlingsstart er ambulant opfølgning nødvendig med rutinemæssig måling af thyroideastimulerende hormon (TSH) og levertal samt optagelse af elektrokardiogram. Efter seponering af amiodaron bør der måles stofskiftetal halvårligt i 18 måneder, idet præparatet akkumuleres i organismen og også sent i forløbet kan give organpåvirkning, herunder særligt thyroideapåvirkning [18]. Et eksempel på et opfølgningsprogram fremgår af Tabel 2.

Organpåvirkning

Risikoen for bivirkninger ved amiodaronbehandling korrelerer til den akkumulerede mængde af lægemidlet (varighed og dosis). Det er vigtigt ved kliniske kontroller at være opmærksom på, om der er tilkommet subjektive eller objektive tegn på bivirkninger. Indikationen for behandlingen bør altid revurderes, og man må sigte mod at fortsætte med den mindst mulige og samtidigt effektive dosis. Særligt bør dosis reduceres ved bivirkninger, men selv i fravær heraf bør dosisreduktion overvejes, hvis vedligeholdelsesdosis er højere end 100 mg dagligt. Amiodaron bør seponeres, hvis anden behandling samlet set skønnes at være mere hensigtsmæssig i forhold til patientens arytmiproblematik og eventuelle bivirkninger. Patienterne bør informeres om, at bivirkningerne kan være til stede i mange måneder efter dosisreduktion/seponering.

Alvorlig påvirkning af hjertefunktionen er sjælden, men forlængelse af QT-intervallet og reduceret hjertefrekvens kan forventes. Såfremt QT-intervallet overstiger 500 ms, bør man dosisreducere/seponere behandlingen, idet risikoen for livstruende arytmier øges [11, 12]. Forsigtighed bør udvises ved samtidig behandling med andre QT-forlængende lægemidler. Amiodaron kan tillige øge defibrilleringstærsklen, hvilket kan være vigtigt i forhold til ICD-bærere. Ved intravenøs behandling af akutte takykardier ses vasodilation og blodtryksfald, formentlig pga. det solvens, som amiodaron er opløst i [19].

Bivirkninger fra mave-tarm-kanalen i form af kvalme, nedsat appetit og forstoppelse forekommer hos 30%, men vil ofte aftage ved overgang til vedligeholdelsesdosering. Leverfunktionspåvirking er hyppig, og såfremt transaminaseniveauet stiger til over 2-3 gange normalområdet, bør der udredes med øvrige leverfunktionsprøver, og man skal overveje dosisreduktion/seponering. Ud over amiodarons direkte toksiske effekt er det vigtigt at måle levertal, idet præparatet metaboliseres i leveren [20].

Bivirkninger fra centralnervesystemet herunder ataksi, perifer neuropati, søvnforstyrrelser og forringet hukommelse ses hos 3-30%, men vil oftest aftage ved dosisreduktion [20]. Efter 12 måneders behandling vil hovedparten af patienterne have mikroaflejringer i cornea, hvilket er uden klinisk betydning. Sjældent og mere alvorligt ses opticusneuritis, hvilket kan medføre blindhed. Patienter, der får synsproblemer, bør derfor hurtigst muligt henvises til øjenlægevurdering, og man bør kraftigt overveje at ophøre med behandlingen [20]. Hudmanifestationer er hyppige under behandling med amiodaron. Særligt oplever omkring 60% af patienterne fotosensibilitet, og der kan ses blåfarvning af huden og mere sjældent hyperpigmentering [20]. Solbeskyttelse er en nødvendig profylaktisk foranstaltning.

Thyroideapåvirkning

Påvirkning af thyroideafunktionen tilstøder hyppigt under amiodaronbehandling og giver hypotyrose hos op til 20% af patienterne, mens der hos 5-10% udvikles hypertyrose [21, 22]. I de første tre måneder af behandlingen ses ofte forbigående stigning i TSH [22]. Hvis der under behandlingen forekommer kliniske symptomer på thyroideapåvirkning og paraklinisk er mistanke om dysfunktion af kirtlen, bør den initiale udredning, behandling og opfølgning foregå i tæt samarbejde med en endokrinolog. Lokale forhold vil afgøre, om udredning og påbegyndelse af relevant behandling initieres af stamafdelingen (f.eks. en kardiologisk afdeling), eller om der allerede ved mistanke om thyroideapåvirkning skal henvises til endokrinologisk vurdering. Ved hypotyrose bør man supplere med at måle antistof mod thyroideaperoxidasen (anti-TPO), idet en forhøjet værdi tyder på, at patienten har Hashimotos tyroiditis og vil have behov for livslang substitution med levothyroxin [20, 21]. Ved negativ anti-TPO vil hypotyrosen ofte være forbigående, og stofskiftet vil ofte normaliseres ved ophør med amiodaronbehandlingen [20-23]. Ved udvikling af hypertyrose under amiodaronbehandling bør thyroideareceptorantistoffet, TRAB, måles, og patienten bør ses af en endokrinolog med henblik på videre diagnostik og behandling. Pga. amiodarons virkning på betareceptorerne kan tyrotoksiske symptomer sløres under behandlingen. Amiodaroninduceret tyrotoksikose er associeret med betydelig morbiditet og mortalitet [24], hvorfor indikationen for amiodaronbehandlingen bør revurderes ved udvikling af hypertyrose. Ved TSH uden for referenceområdet, men normale perifere hormoner bør stofskiftet kontrolleres efter 3-4 uger, og hvis ikke det normaliseres, bør patientens tilstand konfereres med en endokrinolog.

Lungepåvirkning

Lungebeskadigelse er en potentielt alvorlig konsekvens af amiodaronhandling, og risikoen, der er dosisafhængig, er angivet at være 5-13%. Tilstanden forekommer hyppigst hos ældre og patienter med eksisterende lungesygdom [25, 26]. Mulige mekanismer er en direkte toksisk effekt og en indirekte hypersensitivitetsreaktion [27]. Hvis der tilkommer åndenød, hoste eller mere sjældent febrilia, og/eller der påvises lokale, diffuse, asymmetriske infiltrative forandringer på røntgenoptagelser af thorax, skal man have amiodaronassocieret lungepåvirkning in mente. Lungefunktionsnedsættelsen vil have et restriktivt præg med nedsat diffusionskapacitet, og den videre udredning omfatter udvidet lungefunktionsundersøgelse inkl. måling af diffusionskapacitet, mens rutinemæssig udvidet lungefunktionsundersøgelse inkl. måling af diffusionskapacitet under amiodaronbehandling ikke er indiceret [28, 29]. Derudover udføres der ofte high-resolution-CT, mens bronkoskopi og bronkioalveolær lavage kan overvejes, hvis der er mistanke om andre årsager til symptomerne. Amiodaronassocieret lungebeskadigelse betragtes som en eksklusionsdiagnose. Tilstanden er potentielt reversibel, og prognosen er ofte god. Der er rapporteret om lungefibrose efter amiodaronbehandling, og her er mortaliteten på op til 50% [25, 26]. Behandlingen er omdiskuteret, og der foreligger ingen randomiserede undersøgelser på området, men langvarig peroral behandling med prednisolon er foreslået [25, 26].

KONKLUSION

Amiodaron er et effektivt og hyppigt anvendt antiarytmikum til behandling af ventrikulære og supraventrikulære takyarytmier, herunder især atrieflimren. Præparatet er forbundet med en række potentielt livsfarlige bivirkninger i flere organsystemer. Et ambulant opfølgningsprogram er nødvendigt for at tilrettelægge behandlingen samt forebygge og opspore bivirkninger. Dybtgående kendskab til den praktiske håndtering af patienter i amiodaronbehandling er af stor vigtighed for læger og sygeplejersker inden for en lang række specialer.

Korrespondance: Erik Lerkevang Grove, Hjertemedicinsk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Brendstrupgaardsvej 100, 8200 Aarhus.
E-mail: erikgrove@dadlnet.dk

Antaget: 27. februar 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 2. juni 2014

Interessekonflikter: