Behandling med dopaminagonister i den tidlige fase af Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom (PS) er en hyppig årsag til funk-tionsbegrænsning hos især ældre mennesker. Ca. 6.000 danskere er ramt af sygdommen. Prævalensen stiger med alderen, og pga. den demografiske udvikling med flere ældre mennesker forventes der i fremtiden endnu flere parkinsonpatienter (Figur 1 ).

PS skyldes degeneration af bl.a. substantia nigras dopaminproducerende celler. Diagnosen stilles klinisk og er baseret på anamnesen og de kliniske fund med mindst to af de tre kardinalsymptomer: hypo/bradykinesi, rigiditet og hviletremor. Senere i forløbet udvikler mange patienter balanceproblemer, der kan føre til recidiverende fald.

Der findes ikke kurativ terapi for PS. I behandlingen tilstræber man derfor symptomlindring. Levo-dopa (LD) betragtes fortsat som det mest effektive lægemiddel. Langtidsbehandlingen med LD er - især hos yngre patienter - associeret med udviklingen af motoriske senkomplikationer, der omfatter ufrivillige overbevægelser (dyskinesier), aftagende dosiseffekt med tilbagekomst af kardinalsymptomer før næste medicindosis (wearing-off ) og uforudsigelige (on-off ) virkningsfluktuationer. Behandlingen af disse senkomplikationer kan være både resursekrævende og utilfredsstillende.

Forskellige andre lægemidler bliver derfor brugt som initialbehandling for at reducere risikoen for udviklingen af senkomplikationer. Disse medikamina stammer overvejende fra to substansklasser: monoaminooxidase (MAO)-B-hæmmere og dopaminreceptoragonister (DA).

MAO-B-hæmmere (selegilin, rasagilin) hæmmer katabolisering af dopamin i hjernen og har en moderat symptomdæmpende effekt. DA inddeles i ergot-deriverede (f.eks. pergolid, cabergolin) og nonergot-deriverede præparater (f.eks. ropinirol, pramipexol). Mange kontrollerede studier og Cochrane-analyser har vist, at initialbehandling med nogle DA'er kan forsinke udvikling af senkomplikationerne, men ofte på bekostning af både mindre symptomlindring og flere ikkemotoriske bivirkninger sammenlignet med LD-behandling. Derudover er prisen især for de nye DA større end for LD.

Pga. metodologiske svagheder (kort observa-tionsperiode, uhensigtsmæssige effektmål, små kohorter, selektive in- og eksklusionskriterier) er der fortsat usikkerhed om DA'ernes relative effektivitet.

Formålet med Cochrane-analysen

Cochrane-analysen, Dopamine agonist therapy in early Parkinso'ns disease , er en systematisk gennemgang af den foreliggende litteratur, som omhandler behandling med DA i den tidlige fase af PS. Formålet med meta-analysen var at kvantificere både den kliniske og økonomiske effektivitet af DA som lægemiddelgruppe i forhold til placebo eller LD.

Cochrane-analysens design og resultater

Cochrane-analysen inkluderer enkelt- og dobbeltblindede randomiserede, kontrollerede undersøgelser, hvori man har sammenlignet oralt administrerede DA (med eller uden LD) med placebo og/eller LD i behandlingen af patienter med PS i den tidlige fase (defineret som patienter uden motoriske fluktuationer, uden eller med maksimalt 12 måneders antiparkinson medicinering).

De inkluderede studier blev gennemgået mht. symptomkontrol (baseret på kliniske skalaer), motoriske senkomplikationer, andre bivirkninger, behandlingskomplians og studieafbrydelser, samt levodopadoser og mortalitet.

Der blev inkluderet 29 studier med i alt 5.247 patienter. Studiernes deltagerantal (mellem 20 og 674), followupperioden (fra otte uger til ti år) og den metodologiske kvalitet fandtes meget varierende. Intet studie opfyldte kriterierne for meget høj kvalitet. Man fandt data utilstrækkelige til at foretage en økonomisk evaluering af DA-bahandling, og en kvantitativ meta-analyse af DA's kliniske effekt var ikke mulig pga. utilstrækkelig datarapportering eller metodologiske svagheder i mange studier. Man foretog derfor en kvalitativ vurdering. De væsentlige resultater fremgår af Tabel 1 .

Diskussion

Cochrane-analysens resultater bekræfter, at initial monoterapi med DA reducerer risikoen for motoriske senkomplikationer, men forårsager signifikant hyppigere nonmotoriske bivirkninger og er mindre effektiv end behandling med LD. Resultaterne stemmer overens med de systematiske litteraturgennemgange fra henholdsvis 2002 og 2005, hvor et internationalt ekspertpanel lavede en evidensbaseret gennemgang af den foreliggende litteratur omhandlende parkinsonbehandling [1, 2].

Cochrane-analysen kunne ikke kvantificere hverken den kliniske effekt af DA-behandlingen eller sværhedsgraden af de motoriske senkomplikationer og nonmotoriske bivirkninger. Uden en præcis kvantificering er den kliniske relevans af resultaterne usikker. Eksempelvis viste et populationsstudie, at udviklingen af motoriske senkomplikationer ikke per se påvirkede patienternes livskvalitet [3].

At signifikant flere patienter stoppede DA-behandling pga. nonmotoriske bivirkninger, bekræfter deres kliniske betydning. Cochrane-analysen gengiver imidlertid ikke DA's samlede bivirkningsprofil. Flere populationsstudier har siden 2004 vist, at behandling med de to ergot-deriverede DA'er, pergolid og cabergolin, er associeret med øget forekomst af hjerteklapsfibroseringer [4]. Sværhedsgraden af val-vulopatien korrelerede med den kumulerende dosis. Den eksakte patogenese og den kliniske relevans af disse forandringer kendes endnu ikke. Denne association blev ikke belyst i den aktuelle Cochrane-analyse, hvilket formentligt skyldes for korte observationsperioder og underrapportering i de inkluderede studier, der overvejende blev gennemført før 2004.

5-7% af patienter med parkinsonisme udvikler adfærdsforstyrrelser (f.eks. ludomani, hyperseksualitet) under dopaminerg behandling. Risikoen er større ved DA-behandling sammenlignet med LD [5]. Disse adfærdsforstyrrelser indrømmes ofte kun ved direkte forespørgsel [6]. At den aktuelle Cochrane-analyse ikke har fundet en øget forekomst af adfærdsforstyrrelser ved DA-behandling skyldes antageligt underrapportering i de inkluderede studier.

Som primært effektmål anvendtes i mange studier Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS). Denne score angiver, hvordan patienterne kan styre deres bevægelser og klare dagligdagsaktiviteter. Et nyligt publiceret studie har vist, at små forskelle i UPDRS-scoren - om end statistisk signifikante - ikke var klinisk relevante [7]. I nogle af de inkluderede studier, der har sammenlignet DA med LD, var det muligt at supplere studiemedicinen med open label -LD, såfremt symptomkontrollen efter titreringsfasen ikke var tilfredsstillende. I disse studier fandtes statistisk signifikante forskelle i UPDRS-s coren (til fordel for LD), som næppe var klinisk relevante, da man ellers ville have øget open label-LD-dosis.

Bortset fra de motoriske kardinalsymptomer er adskillige nonmotoriske deficit (Figur 1) en væsentlig del af fænotypen ved PS, og disse påvirker livskvaliteten i varierende grad. Flertallet af de inkluderede studier har imidlertid brugt motoriske outcome-parametre som primære effektmål. På UPDRS er f.eks. de motoriske parametre overrepræsenterede, mens behandlingseffekten på de nonmotoriske problemer ikke registreres tilstrækkeligt.

At UPDRS-scoren ikke nødvendigvis korrelerer med patientens livskvalitet, viser resultaterne fra det eneste inkluderede studie (PSG 2000), hvor man har brugt patienternes livskvalitet som (sekundært) effektmål. I dette studie sammenlignede man DA'et pramipexol med LD. LD-patienter scorede bedre både på UPDRS og på en livskvalitetsskala. Efter fire års behandling med LD aftog patienternes livskvalitet trods stabil UPDRS-score.

I samme studie forsøgte man også at analysere den økonomiske effektivitet af DA-behandlingen. Forfatterne fandt ikke studieresultaterne egnede til at drage en entydig konklusion.

I Cochrane-analysen har man ekskluderet studier med den nye nonergotderiverede DA rotigotin pga. den transdermale applikationsform. Et studie har vist, at rotigotins symptomlindrende effekt ikke var så udtalt som ropinirols. Derimod var bivirkningsprofilen og -frekvensen stort set ens for begge DA'er bortset fra, at der fandtes flere lokale hudirritationer i rotigotingruppen. Forfatterne har gjort opmærksom på, at man vil inkludere studier med rotigotin i fremtidige opdateringer.

Ud fra de inkluderede studier kunne man ikke lave en altomfattende risk-benefit -vurdering af DA-behandlingen. Forfatterne peger derfor på behovet for studier med sygdomsspecifikke livskvalitetsskalaer eller økonomisk målestok som primære effektmål. I mange studier fandtes både forholdsvis unge patienter og patienter uden relevant komorbiditet at være overrepræsenterede. Perioden med followup var som regel mindre end fire år, ofte kun få måneder. Mange parkinsonpatienter er imidlertid gamle og multimorbide og lever mere end 10-15 år med sygdommen. For at kunne overføre resultaterne til konkrete behandlingsvejledninger burde man i fremtidige studier reducere antallet af eksklusionskriterier og strække sig over mangeårige observationsperioder.

Et særdeles lovende (dog ikke blindet) studie, UK PD MED trial , der lever op til disse krav, gennemføres aktuelt i Storbritannien. Desuden afventes resultaterne fra andre studier, hvori man bl.a. undersøger effektiviteten af nondopaminerge lægemidler på de forskellige ikkemotoriske symptomer [8].

Konklusion

Resultaterne af den foreliggende Cochrane-analyse giver ikke anledning til at ændre de nuværende behandlingsprincipper ved PS. DA- og LD-monoterapi anses fortsat som ligeværdige terapioptioner hos de novo-patienter [9]. Så længe der ikke findes et universelt gældende førstevalgspræparat, bør den farmakologiske initialbehandling vælges individuelt efter patientens alder, komorbiditet, formodede bivirkningsrisiko og behov for hurtig symptomlindring. Både diagnosticering og valg af behandlingsstrategien betragtes i dag som en specialistopgave for læger med ekspertise i bevægeforstyrrelser [9].

Behandlingsprincipper i både nationale og internationale retningslinjer [10] stemmer i stor udstrækning overens. Yngre parkinsonpatienter får hyppigere motoriske senkomplikationer end ældre. Derfor rekommanderes til yngre patienter (biologisk alder under 70 år), at behandlingen påbegyndes med nonergot-deriverede DA'er.

Ældre (alder over 70 år) og/eller multimorbide patienter får derimod oftere neuropsykiatriske bivirkninger (f.eks. delir, hallucinationer) under DA-behandling. Til disse patienter anbefales LD som initialbehandling. MAO-B-hæmmer kan overvejes som initialterapi til patienter med begrænsede motoriske symptomer.

Behandling med dopaminagonister i den tidlige fase af Parkinsons sygdom

Referencer