Skip to main content

Behandling med dopaminagonister og udvikling af hjerteklapsygdom hos patienter med hyperprolaktinæmi

Charlotte Steffensen1, Merete Lund Mægbæk2, Peter Laurberg3, Marianne Andersen4, Caroline Kistorp5, Helene Nørrelund6, Jakob Dal1 & Jens Otto Lunde Jørgensen1

6. jan. 2014
7 min.

Dopaminagonister, især cabergolin og bromcriptin, har længe været brugt som den primære behandling af prolaktinomer og symptomatisk hyperprolaktinæmi [1, 2]. De fleste patienter opnår herved en normalisering af prolaktinniveauet i blodet, afhjælpning af symptomer såsom infertilitet og galaktoré samt en betydelig skrumpning af tumoren [3]. Cabergolin har længe været det foretrukne lægemiddel på grund af dets effektivitet og favorable bivirkningsprofil [4], og behandlingen har hidtil været betragtet som sikker.

Imidlertid er der i flere studier påvist en association mellem udviklingen af fibrotisk hjerteklapsygdom og behandling med højdosisdopaminagonister, først og fremmest cabergolin og pergolid, hos patienter med parkinsonisme [5, 6]. Den patogene mekanisme formodes at involvere binding af stofferne til serotonin (5-HT2B)-receptorer på hjerteklapperne, hvilket forårsager proliferation af fibromyoblaster, fibrose og dermed restriktiv hjerteklaplidelse [3] (Figur 1). Valvulært tilbageløb defineret som moderat til svær, og dermed behandlingskrævende, er blevet observeret hos ca. 25% af de patienter, som har parkinsonisme og er blevet behandlet med cabergolin (gennemsnitlig kumulativ dosis ca. 2.800 g) eller pergolid. Dette er en væsentligt højere forekomst end blandt patienter, som er blevet behandlet med andre typer parkisonismemedicin (0%), og i kontrolgruppen (5,6%] [6]. I et nested case-kontrol-studie med 11.427 patienter, som var blevet behandlet med anti-parkinsonismemedicin, fandt man i alt 31 patienter med fibrotisk klapsygdom, og hyppigheden var signifikant øget hos patienter, som var i behandling med pergolid (korrigeret IRR: 7,1; 95% konfidens-interval (KI): 2,3-22,3) og cabergolin (korrigeret IRR: 4,9; 95% KI: 1,5-15,6) [5].

Disse fund har medført en række tværsnitsundersøgelser (Tabel 1) med ekkokardiografisk vurdering af hjerteklapfunktionen hos cabergolinbehandlede patienter med hyperprolaktinæmi [8-16]. Sammenlagt drejer det sig om ca. 600 patienter, hos hvem der ikke samlet er påvist øget forekomst af klinisk signifikant valvulær regurgitation [17, 18], om end enkelte rapporterede om en højere forekomst af »mild regurgitation« [3, 14-16]. I et større internationalt, nested case-kontrol-studie fandt man øget risiko for klapfibrose hos patienter, som havde parkisonisme og var i behandling med cabergolin i mere end seks måneder, men ikke ved behandling med andre typer parkinsonismemedicin. I hyperprolaktinæmikohorten fandt man ingen association mellem behandling med dopaminagonister og udviklingen af hjerteklapfibrose [19].

 

DANSK UNDERSØGELSE

I en dansk undersøgelse [20] har man sammenlignet forekomsten af diagnosticeret hjerteklapsygdom og kirurgisk behandlet ditto hos danske patienter med hyperprolaktinæmi med forekomsten i baggrundsbefolkningen. Blandt 2.387 danske patienter med hyperprolaktinæmi blev 19 (0,8%) diagnosticeret med hjerteklapsygdom sammenlignet med 75 (0,31%) personer i baggrundsbefolkningen. I forhold til personer i den generelle befolkning havde hyperprolaktinæmipatienterne således større risiko for at blive diagnosticeret med hjerteklapsygdom. Ud af de 19 var kun ti patienter blevet behandlet med cabergolin (gennemsnitlig kumulativ dosis: 521 mg), heraf var syv patienter uden symptomer på hjertesygdom og alene diagnosticeret på grundlag af ekkokardiografi udført som en sikkerhedsforanstaltning i forbindelse med cabergolinbehandlingen, mens tre fik foretaget ekkokardiografi på grund af hjertesymptomer. På grundlag af erfaringerne med patienter med parkinsonisme [5, 6] er det også i Danmark blevet standard at udføre rutinemæssig ekkokardiografi som en sikkerhedsforanstaltning hos patienter, som har hyperprolaktinæmi og er blevet behandlet med cabergolin. For at imødegå surveillance-bias inkluderedes derfor tillige en estimering af risikoen for klapkirurgi som udtryk for klinisk signifikant klapsygdom hos patienterne sammenlignet med baggrundbefolkningen. To patienter (0,08%) med hyperprolaktinæmi undergik kirurgi sammenlignet med 28 (0,12%) personer i baggrundsbefolkningen. Den ene af de to patienter var aldrig blevet behandlet med en dopaminagonist, mens den anden blev behandlet med bromocriptin, som ikke anses for at kunne medføre hjerteklapfibrose.

NUVÆRENDE RETNINGSLINJER FOR

CARBERGOLINBEHANDLING

Skønt studieresultater indtil nu tyder på, at risikoen for udvikling af fibrotisk klapsygdom ved lavdosiscabergolinbehandling er lille, hersker der enighed om, at større prospektive kohortestudier er nødvendige [3, 17, 18], før der kan drages endelige konklusioner. Myndighederne i flere lande har på baggrund af de foreliggende undersøgelser begrænset brugen af cabergolin, mens pergolid er trukket tilbage fra det amerikanske marked. Mistanken om association med hjerteklapsygdom har i Danmark medført, at alle patienter i henhold til Sundhedsstyrelsens retningslinjer skal tilbydes ekkokardiografi forud for og under igangværende carbergolinbehandling [21]. Efterfølgende er quinagolid, en dopaminagonist, som ikke er under mistanke for at inducere hjerteklapsygdom, blevet markedsført i Danmark til behandling af hyperprolaktinæmi.

 

KONKLUSION

Den største forskel mellem carbergolinbehandling af patienter med parkinsonisme og patienter med hyperprolaktinæmi er, foruden patienternes alder og komorbiditet, den kumulative cabergolindosis, som er højest hos patienter med parkinsonisme. Om end man i det danske studie fandt, at diagnosen hyperprolaktinæmi var associeret med en øget risiko for at blive diagnosticeret med en hjerteklapsygdom, tyder det ikke på, at risikoen er forbundet med hverken cabergolinbehandling eller udvikling af alvorlig hjertesygdom. Det anbefales fortsat at efterleve gældende anbefalinger om anvendelse af lavest mulig dosis ved brug af dopaminagonister, og behandling med carbergolin er kontraindiceret hos patienter med eksisterende klapsygdom. Der er på nuværende tidspunkt ikke evidens for at argumentere imod ekkokardiografi før og under cabergolinbehandling hos patienter med hyperprolaktinæmi. Men det anbefales, at disse retningslinjer opdateres, såfremt de danske data understøttes af fremtidige studier.

 

Korrespondance: Charlotte Steffensen, Medicinsk Endokrinologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Nørrebrogade 44, 8000 Aarhus C. E-mail: Charlotte.steffensen@ki.au.dk

Antaget: 25. oktober 2013

Interessekonflikter: ingen. Charlotte Steffensen & Merete Lund Mægbæk har bidraget ligeligt som førsteforfatter til artiklen.

Summary

Dopamin agonist treatment and fibrotic heart valve disease in hyperprolactinaemia patients

Treatment with dopamin agonists, particularly cabergoline, is the primary and preferred therapy for prolactinomas and symptomatic hyperprolactinaemia due to its effectiveness and tolerability. However, an association has been demonstrated between fibrotic heart valve disease and high-dose dopamin agonist use in patients with Parkinson’s disease in several echocardiographic studies. Such observations have prompted a number of studies of valvular function in cabergoline-treated hyperprolactinaemia patients. These studies have failed to show an increased prevalence of clinically significant valvular regurgitation.

Referencer

Litteratur

  1. Schlechte JA. Prolactinoma. N Engl J Med 2003:349:2035-41.

  2. Schlechte JA. Long term management of prolactinomas. J Clin Endocrinol
    Metab 2007;92:2361-5.

  3. Klibanski A. Prolactinomas. N Engl J Med 2010;362:1219-26.

  4. Verhelst J, Abs R, Maiter D et al. Cabergoline in the treatment of hyperprolactinaemia: a study in 455 patients. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2518-22.

  5. Schade R, Andersohn F, Suissa S et al. Dopamine agonists and the risk of cardiac-valveregurgitation. N Engl J Med 2007;356:29-38.

  6. Zanettini R, Antonini A, Gatto G et al. Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2007:356:39-46.

  7. Cosyns B, Droogmans S, Rosenhek R et al. Drug-induced valvular heart disease. Heart 2013;99:7-12.

  8. Bogazzi F, Manetti L, Raffaelli V et al. Cabergoline therapy and the risk of cardiac valve regurgitation in patients with hyperprolactinemia: a meta-analysis from clinival studies. J Endocrinol Invest 2008;31:1119-23.

  9. Devin JK, Lakhani VT, Byrd III BF et al. Prevalence of valvular heart disease in a cohort of patients taking cabergoline for management of hyperprolactinemia. Endocr Pract 2008;14:672-7.

  10. Lancellotti P, Livadariu E, Markov M et al. Cabergoline and the risk of valvular lesions in endocrine disease. Eur J Endocrinol 2008;59:1-5.

  11. Nachtigall LB, Valessi E, LO J et al. Gender effects on cardiac valvular function in hyperprolactinemic patients receiving cabergoline: a retrospective study. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72:53-8.

  12. Vallette K, Serri K, Serri O. Cabergoline therapy for prolactinomas: is valvular heart disease a real safety concern? Expert Rev Cardiovasc Ther 2010;8:49-54.

  13. Herring N, Szmigielski C, Becher H et al. Valvular heart disease and the use of cabergoline for the treatment of prolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2009;70:104-8.

  14. Kars M, Delgado V, Holman ER et al. Aortic valve calcification and mild tricuspid regurgitation, but no clinical heart disease after 8 years of dopamin agonist therapy for prolactinoma. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3348-56.

  15. Wakil A, Rigby AS, Clark AL et al. Low dose of cabergoline for Hyperprolactinaemia is not associated with clinically significant valvular heart disease. Eur J Endocrinol 2008;159:R11-4.

  16. Colao A, Maurizio G, Di Antonella S et al. Increased prevalence of tricuspid regurgitation in patients with prolactinomaes chronically treated with cabergoline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3777-84.

  17. Kars M, Pereira AM, Bax JJ et al. Cabergoline and cardiac valve disease in prolactinoma patients: additional studies during long-term treatment are required. Eur J Endocrinol 2008;159:363-7.

  18. Valassi E, Klibanski A, Biller B. Potential cardiac valve effects of dopamine agonists in hyperprolactinaemia. J Clin Endocrinol Metab 2010:95:1025-33.

  19. Trifirò G, Mokhles MM, Dieleman JP et al. Risk of cardiac valve regurgitation with dopamine agonist use in parkinson’s disease and hyperprolactinaemia. Drug Saf 2012;35:159-71.

  20. Steffensen C, Maegbaek M, Laurberg P et al. Heart valve disease among patients with hyperprolactinaemia: a nationwide population-based cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1629-34 .

  21. http://laegemiddelstyrelsen.dk/da/topics/bivirkninger-og-forsoeg/bivirkninger/nyheder/det- europaeiske-laegemiddelagentur-anbef--nagonister (22. okt 2012).