Behandling med ekstrakorporal membranoxygenering af akut lungesvigt hos voksne i Danmark

Venovenøs ekstrakorporal membranoxygenering (VV-ECMO) til behandling af akut reversibelt lungesvigt har været anvendt i Danmark siden slutningen af 1990’erne [1] og er en videreudvikling af hjerte-lunge-maskinen. Den første randomiserede undersøgelse af effekten af ECMO-behandling af voksne patienter med svært akut lungesvigt er fra 1979 [2]. Med en mortalitet på 90% i både den venoarterielle-ECMO-gruppe og kontrolgruppen kom ECMO-behandlingen naturligvis i miskredit. Det blev starten på en intens forskning i baggrunden for og klassifikationen af acute respiratory distress syndrome (ARDS). ARDS er karakteriseret ved akut indsættende respirationsinsufficens med bilaterale pulmonale infiltrater, hvilket fører til hypoksi og evt. hyperkapni.

Ventilationsstrategien omfattede ofte høje indblæsningstryk. I 1998 randomiserede Amato et al 53 voksne patienter med ARDS til hhv. »lungeprotektiv ventilation« med et tidalvolumen på 6 ml/kg og driving pressure (plateautryk: positive end-expiratory pressure (PEEP)) < 20 cm H₂O og konventionel ventilation med lavest muligt PEEP og tidalvolumen på 12 ml/kg. Resultaterne viste en næsten halvering af 28-dagesmortaliteten [3]. Det blev efterfulgt af et randomiseret, multicenterstudie i 2000. Her fandt man en reduktion i 30-dagesmortaliteten fra 40% til 31% [4]. Den fortsatte forskning i ARDS har givet anledning til tilpasning af opdeling og kriterier, senest Berlindefinitioneni 2012. Her klassificeres ARDS som akut indsættende lungesvigt, hvor der kan ses bilaterale infiltrater på røntgenbilleder, og ud fra graden af hypoksi kan den under overtryksventilation med > 5 cm H₂O inddeles i mild: partialtryk af ilt i arterielt blod (PaO₂)/fraktionel inspiratorisk ilt (FiO₂) < 40 kPa; moderat: PaO₂/FiO₂ < 27 kPa og svær: PaO₂/FiO₂ < 13 kPa [5]. Forskning har medført anbefalinger om adjuverende behandling af patienter med ARDS i form af neuromuskulær blokade [6], bugleje [7], restriktiv væsketerapi [8] og optimering af respiratorbehandlingen [9]. Mortaliteten ved ARDS er nu 35-45% [10]. Parallelt med denne udvikling har man set en udvikling i ECMO-behandling.

Morris et al gennemførte i 1994 et studie med 40 patienter, som havde ARDS og blev randomiseret til konventionel ventilation eller omvendt inspiration-eksspiration-ratio og VV-ECMO. Mortaliteten i de to grupper var ens (24% vs. 33%) [11]. I 2009 kom CESAR-studiet fra England [12], hvor 180 patienter med svær ARDS blev randomiseret til VV-ECMO eller behandling efter guidelines. Studiet var et multicenterstudie, og der blev inkluderet patienter over en femårig periode (2001-2006). Patienter, som blev randomiseret til VV-ECMO, blev overflyttet til et ECMO-ARDS-center. Inklusionskriterierne var alder 18-65 år, Murrayscore ≥ 3 [13] eller ukompenseret hyperkapni med pH < 7,2. Eksklusionskriterierne var respiratorbehandling med FiO₂ > 0,8, peaktryk > 30 cm H₂O i mere end syv døgn og/eller kontraindikation mod antikoagulation. Det primære endepunkt var død eller svær invaliditet efter 180 dage. Studiet viste et signifikant bedre udkomme i gruppen, der blev overflyttet til VV-ECMO-behandling, end i kontrolgruppen (63% vs. 47%). Paradoksalt nok blev 24% af patienterne i ECMO-armen ikke behandlet med ECMO (fem døde inden overflytning, og resten stabiliserede sig på protokolleret ARDS-behandling). Kritikere af studiet argumenterede for, at (dele af) effekten kunne forklares ved, at kun 70% i kontrolgruppen blev behandlet med lungeprotektiv ventilation mod 93% i interventionsgruppen. Studiet viste under alle omstændigheder, at centraliseret og protokolleret behandling af ARDS under de givne omstændigheder gav en overlevelsesfordel.

Senere i 2009 kom den globale influenza A-pandemi (H1N1), der også gav yngre, i øvrigt raske mennesker akut lungesvigt. Flere observationelle studier tydede på en gevinst ved ECMO-behandling. I Danmark var VV-ECMO-behandlingen centraliseret på Aarhus Universitetshospital (AUH). Her behandlede man i perioden 2009-2011 21 patienter, hvoraf 15 (71%) kunne afvikles fra ECMO-behandling, og 13 (62%) kunne udskrives i live. Internationalt kunne man vise lignende resultater, hvilket medførte, at antallet af ECMO-behandlede patienter med ARDS steg. I perioden 2000-2009 blev der i Danmark behandlet 85 patienter mod 212 fra 2010 til 2019. Resultaterne viste en overlevelse på ca. 60% med nogen variation mellem lande og centre.

På denne baggrund gennemførtes EOLIA-studiet [14] med en veldefineret protokol for behandling af kontrolgruppen (Tabel 1). Patienter, som blev randomiseret til VV-ECMO-behandling, blev hentet og transporteret, mens de fik behandlingen. Inklusionskriterierne for de 249 patienter var svær hypoksi (PaO₂/FiO₂ < 6,7 kPa > 3 timer eller PaO₂/FiO₂ < 10,7 kPa > 6 timer) eller pH < 7,25 med PaCO₂ > 8 kPa > 6 timer. Man tillod »escapeterapi« i form af overkrydsning til ECMO-armen ved iltsaturation < 80% i > 6 timer. ARDS-behandlingen var sammenlignelig på randomiseringstidspunktet. Studiet blev afbrudt før tid pga. en absolut reduktion i 28-dagesmortaliteten i ECMO-armen på 11% (35% vs. 46%, p = 0,07). Studiet blev stoppet, på trods af at det prædefinerede mål var 20% reduktion i mortalitet, idet man vurderede, at målet var for optimistisk med det planlagte antal patienter. Studiets resultater var statistisk svære at håndtere pga. de patienter, der krydsede over fra kontrolarmen til VV-ECMO-armen. For de 35 patienter, der krydsede over til VV-ECMO-armen, var mortaliteten på 57%, hvilket var betydeligt højere end i både kontrolgruppen og VV-ECMO-gruppen. Der var betydelig forskel på, hvornår ECMO-behandlingen blev initieret i forhold til intubation: I VV-ECMO-gruppen gik der halvandet døgn mod fem døgn ved overkrydsning fra kontrolarmen. Dette kunne tale for, at der er en overlevelsesfordel ved tidlig påbegyndelse af VV-ECMO-behandling. VV-ECMO-behandling var tidligere præget af betydelig risiko for komplikationer, især blødning og trombose. EOLIA-studiet viste en reduktion i hyppigheden af stroke sammenlignet med tidligere studier: 6% i kontrolgruppen mod 2% i VV-ECMO-gruppen. Forklaringen skal formentlig findes i nyere ECMO-systemer med heparincoatede slanger, som reducerer behov for antikoagulation. Studiet viste desuden kortere hospitalsindlæggelse i ECMO-gruppen (18 dage vs. 36 dage), flere respiratorfri døgn og flere døgn uden vasopressorbehandling (49 dage vs. 40 dage). Noget af denne effekt skyldes formentlig mere skånsomme respiratorindstillinger.

PATIENTSELEKTION OG VISITATION

VV-ECMO-behandling af patienter med ARDS er kompleks og omfatter visitation, afhentning og viderebehandling. Opgaven løses af et højtspecialiseret multidisciplinært team med deltagelse af lægelige specialister fra anæstesi/intensiv terapi, thoraxkirurgi, infektionsmedicin, kardiologi samt koagulationseksperter og radiologiske eksperter. Herudover bidrager perfusionister og specialuddannede intensivsygeplejersker, fysioterapeuter og portører i høj grad til at sikre, at ECMO-behandlingen gennemføres sikkert og med færrest mulige komplikationer.

Siden 2018 er visitation og behandling af patienter, som får VV-ECMO, opdelt i to optageområder, hvor AUH og Rigshospitalet (RH) dækker hhv. vest og øst for Storebælt. Centrene har ensartet visitation og hentefunktion, og hyppig erfaringsdeling sikrer en ensartet behandlingsprofil. Det er ca. 30% af henvendelserne, der resulterer i et ECMO-tilbud. De patienter, der ikke tilbydes VV-ECMO, falder i to hovedgrupper: patienter, som er potentielle kandidater til VV-ECMO, men bedres lokalt efter vejledning og yderligere behandlingstiltag, og patienter, der vurderes til at være i en tilstand med øget risiko for at få komplikationer i forbindelse med ECMO-behandling, således at risiciene overstiger fordelene. Udvælgelsen af patienter til VV-ECMO-behandling har direkte indflydelse på udkommet, og der er udviklet forskellige risikomodeller [15, 16]. Internationalt er Respiratory Extracorporeal Membrane Oxygenation Survival Prediction (RESP)-score [17] mest anvendt (Figur 1). Scoren er baseret på 2.355 patienter fra en international database styret af paraplyorganisationen Extra Corporeal Lifesupport Organisation (ELSO). RESP-scoren inkluderer alder, immunstatus, dage i respirator, diagnostisk baggrund for ARDS, centralnervesystem (CNS)-status, superinfektion, behandling med pulmonal vasodillatator, og om der har været hjertestop [18]. RESP-score giver en ide om den forventede prognose ved ECMO-behandling, men er ikke definitiv. Det er derfor vigtigt, at man tidligt konfererer potentielle kandidater med et ECMO-center, så der kan foretages en individuel vurdering af patienten.

BEHANDLINGEN MED EKSTRAKORPORAL MEMBRANOXYGENERING

Ved indikation for VV-ECMO aktiveres et hentehold (Tabel 2), som består af en anæstesiolog, en perfundør og en thoraxkirurg og udgår fra enten AUH eller RH. Erfaringsmæssigt kan man ankomme på den henvisende intensivafdeling inden for 2-4 timer. Her gennemgås der igen indikation og mulige kontraindikationer. Der anlægges en drænagekanyle i v. femoralis med spidsen beliggende i v. cava inferior (i overgangen til højre atrium). Herefter anlægges en inletkanyle i v. jugularis interna med spidsen beliggende i højre atrium. ECMO-kredsløbet sluttes til, og flowet øges over minutter mod fuldt flow på 60-80 ml/kg lean body weight. Gasudvekslingen foregår i maskinens oxygenator, der består af semipermeable filamenter med frisk gas-flow på den ene side af en membran og blodflow på den anden (Figur 2). Frisk gas-flowet (l/min) justeres, så PaCO₂ normaliseres over timer. FiO₂ startes altid på 1,0, målet er en PaO₂ > 6 kPa/iltsaturation > 85%. Patienten gøres klar til transport, og holdet returnerer til AUH/RH. Her fortsættes behandlingen med fokus på lungeprotektiv ventilation (indblæsningstryk på 20 og PEEP på 10 H₂O) og behandling/udredning af udløsende årsager. Oftest vil der gå mindst fem dage, inden patientens lungefunktion er klar til at overtage igen, men nogle forløb kan tage måneder. Patienterne vil oftest i starten være tungt sederede, så man kan fortsætte ARDS-behandlingen. Så snart tilstanden muliggør det, reduceres der i sedation, og længere ECMO-forløb kan foregå med vågne patienter og faktisk også med ekstuberede patienter.

Komplikationer i forbindelse med behandling med ekstrakorporal membranoxygenering

Blødningskomplikationer er, ikke overraskende, den hyppigst observerede komplikation ved ECMO, men trombose kan også være et betydeligt klinisk problem. Tæt monitorering og dialog med koagulationslaboratoriet er en vigtig del af den daglige stuegang. I ELSO’s årsrapport for 2019 [19] ses det, at 0,5% udviklede blødninger, og 1,5% fik infarkter i CNS under ECMO-behandling, hvilket er en alvorlig komplikation, der kan medføre, at behandlingen indstilles.

VV-ECMO er således en etableret behandling, om end det evidensbaserede grundlag ikke er solidt. Randomiserede studier er vanskelige at designe og udføre, og blinding er naturligvis umulig. Etisk kan det være uacceptabelt for klinikere at randomisere patienter til en kontrolgruppe uden mulighed for overkrydsning, hvis konventionel behandling ikke er tilstrækkelig. VV-ECMO anbefales af de internationale faglige selskaber for intensiv terapi som en mulighed til udvalgte patienter, der ikke responderer på konventionel ARDS behandling. Det anbefales at samle behandlingen på centre, der kan opnå et årligt volumen på mindst 20 patienter, heraf mindst 12 på VV-ECMO.

Ekstrakorporal membranoxygenering og coronavirus disease

De tidlige erfaringer med coronavirus disease(COVID-19) fra Italien og Kina tydede på et meget lille behov for VV-ECMO – med forbehold for, at der var tale om en tilstand, hvor sundhedsvæsenet var under massivt pres, og der var behov for decideret triage, hvor ressourcekrævende behandlinger som VV-ECMO ikke var en mulighed. Det blev debatteret, om man skulle afstå fra at tilbyde ECMO til patienter med COVID-19 [20]. WHO anbefalede at anvende vanlige kriterier for VV-ECMO, hvilket afspejlede holdningen i de fleste lande, også Danmark [21]. Kriterierne for visitation af patienter med COVID-19 til VV-ECMO har således ikke været anderledes end vanligt. I tilfælde af et stort antal patienter med behov for VV-ECMO ville VV-ECMO-kapaciteten på RH og AUH indgå som en fælles pulje (i alt 30 senge), med visitation til det afsnit med ledig kapacitet. Kapacitetsloftet har ikke været nået, og der er indtil videre behandlet 24 patienter (19 på RH og fem på AUH). Aldersmæssigt har medianalderen været 57 år (28-65 år), og mediantiden på ECMO har været 11 døgn (0-43 døgn). Hospitalsoverlevelsen er ca. 40%, hvilket svarer til overlevelsen i sammenlignelige udenlandske opgørelser. Således synes patienterne med COVID-19 at have en dårligere prognose end andre patienter med ARDS, som er blevet behandlet med VV-ECMO [22].

KORRESPONDANCE: Jakob Gjedsted. E-mail: jakob.gjedsted@regionh.dk
ANTAGET: 22. oktober 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 21. december 2020
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk