Behandling og forebyggelse af restenose efter perkutan koronar intervention

Den 16. september 1977 gennemførte den schweiziske radiolog Andreas Grüntzig den første perkutane transluminale koronare angioplastik med en ballon, som han selv havde designet og fabrikeret i sit køkken [1]. Behandlingen fik først forkortelsen PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty ). Dette begreb er siden er blevet ændret til PCI (percutaneous coronary intervention ), hvilket omfatter alle former for koronarintervention inklusive stentimplantation, direkte aterektomi, rotablation, laseraterektomi m.m. Af disse behandlingsmodaliteter er det kun stentimplantation, som har vist sig bedre at kunne reducere restenose end simpel ballondilatation. Grüntzigs ballondilatation blev startskuddet til en rivende udvikling inden for invasiv behandling af iskæmisk hjertesygdom. I første omgang blev PCI kun tilbudt patienter med stabil angina pectoris og enkelte, korte stenoser på kranspulsårerne. Ved en lang række studier udvidedes indikationsområdet for PCI. I Danmark har specielt FRISC II- og DANAMI II-studierne spillet en betydende rolle. I FRISC II-studiet [2] blev det påvist, at invasiv behandling af patienter med ustabil angina pectoris og non-ST-elevations akut myokardieinfarkt reducerede risikoen for død og myokardieinfarkt. Resultaterne af DANAMI II-studiet [3] indikerede, at primær PCI var trombolysebehandling overlegen hos patienter med ST-elevations akut myokardieinfarkt. Primær PCI reducerede risikoen for død, reinfarkt eller invaliderende apopleksi fra 14,2% til 8,5% [3]. Resultaterne af DANAMI II-studiet, koblet med en række udenlandske studier, har medført, at danske patienter med ST-elevations akut myokardieinfarkt nu i stort omfang tilbydes primær PCI i stedet for trombolysebehandling. PCI er således blevet standardbehandlingen af de væsentlige former for symptomgivende iskæmisk hjertesygdom.

Restenose

I årene efter Grüntzigs første PCI blev det klart, at behandlingen ikke var uden komplikationer. Ud over akutte komplikationer i form af akut trombosering og karvægsdissektion viste det sig, at 30-40% af patienterne gendannede stenosen (reste-noserede) på PCI-stedet inden for 3-6 måneder. Patienter med tidligere restenose, diabetes, lange stenoser, stenoser ved bifurkaturer eller stenoser i små kar havde øget risiko for restenose. Ud fra patologiske undersøgelser foretaget i begyndelsen af 1980'erne mente man først, at hovedårsagen til restenose var dannelse af arvæv (neointima) i karvæggen. Neointimadannelsen forårsages af den skade, som ballonudvidelsen påfører karret. Baseret på reduktion af neointima i dyremodeller gennemførtes en lang række kliniske randomiserede undersøgelser af forskellige medikamenter. Desværre var alle disse medikamenter uden effekt på patientrelevante parametre såsom recidiv af angina pectoris, ny revaskularisering, angiografisk restenose og mortalitet. En del af forklaringen kom i midten af 1990'erne, hvor det ud fra eksperimentelle og kliniske resultater blev påvist, at den vigtigste årsag til restenose efter ballonudvidelse ikke var neointimadannelse, men derimod skrumpning (negativ remodellering) af kranspulsårerne [4]. Dette potentielle paradigmeskift varede imidlertid kun kort tid. Indsættelse af stent i kranspulsårerne viste sig at forhindre skrumpningen af karrene på bekostning af øget neointimadannelse [5]. In-stent restenose, der var forårsaget af neointimadannelse, forekom dog stadig hos 20-30% af patienterne, hvilket var en forbedring i forhold til 30-40% restenose efter ballonudvidelse [6]. Herudover gav stentimplantation et mere forudsigeligt resultat i forbindelse med PCI-proceduren ved at forebygge/behandle koronararteriedissektioner.

I 1997 blev radioaktiv strålebehandling af karsegmenter introduceret [7]. Ved at føre en beta- eller gammakilde ind til det PCI-behandlede område i kranspulsåren fik man en effektiv behandling af in-stent restenose. Radioaktiv strålebehandling havde dog også sine ulemper. Specielt trombosering af stenten på sene tidspunkter vakte betydelig bekymring, idet stenttrombose medfører ST-elevationsmyokardieinfarkt og deraf følgende risiko for arytmi, hjerteinsufficiens og død. Denne sene trombosering skyldtes en forsinket opheling af karvæggen. Ved at forlænge behandlingen med clopidogrel til 12 måneder blev problemet med sen trombose væsentligt reduceret. Et andet problem var, at radioaktiv strålebehandling øgede risikoen for forsnævringer ved kanterne af stenten, såkaldt kantrestenose. Det er foreslået, at årsagen til kantrestenoserne var manglende bestråling (såkaldt geographical miss ). Ved et eksperimentelt studium i vores laboratorium kunne denne hypotese dog ikke bekræftes. Kantrestenoser var specielt et problem i forbindelse med implantation af radioaktive stents, som reducerede neointimadannelsen i selve stenten, men forårsagede svære kantstenoser. Radioaktive stents blev derfor opgivet som behandlingsmodalitet. Derimod er kateterbaseret radioaktiv strålebehandling fortsat den bedst dokumenterede behandling af in-stent restenose, men behandlingen kan ikke bruges til at forebygge in-stent restenose i de novo-læsioner.

Forebyggelse af restenose

Da peroral forebyggelse af restenose ikke gav de forventede resultater, begyndte man i den sidste halvdel af 1990'erne at udvikle forskellige stentdesign, som skulle være i stand til at afgive en stor mængde medicin lokalt i karvæggen (såkaldte drug-eluting stents ). Gennembruddet for dette princip kom overraskende hurtigt og med stor succes. Ved brug af Cypher-stenten, der afgiver sirolimus (også kendt under navnet rapamycin), reduceredes restenoseraten fra 26% til 0% i relativt store kranspulsårer med korte stenoser [8]. Hos patienter med mere komplekse læsioner i kranspulsårerne blev restenoseraten reduceret fra 36% til 9% [9]. Lignende resultater er opnået med Taxus-stenten, der afgiver stoffet paclitaxel [10]. Både sirolimus og paclitaxel virker ved at reducere celledeling i karvæggen og derved reducere neointimadannelsen. De medicinafgivende stents er således effektive til forebyggelse af restenose. Præliminære resultater tyder på, at de medicinafgivende stents også vil være effektive til at behandle in-stent restenose, men solid dokumentation for denne behandlingsindikation afventes.

I nyere kasuistiske meddelelser er det indikeret, at medicinafgivende stents, ligesom radioaktiv strålebehandling, kan være relateret til sen stenttrombose; oftest i forbindelse med seponering af magnyl og/eller clopidogrel. Som ovenfor nævnt er dette en alvorlig komplikation. Det er derfor vigtigt at være opmærksom på, at medicinafgivende stents skal kombineres med forlænget antitrombotisk behandling med både magnyl (livslangt) og clopidogrel (op til 12 måneder). I forbindelse med kirurgiske procedurer hos patienter med implanteret medicinafgivende stents skal man overveje, om indgrebet ka n gennemføres uden at pausere den antitrombotiske behandling, om man kan nøjes med at pausere den antitrombotiske behandling i mindre end fem dage, eller om indgrebet kan udskydes til et år efter implantationen.

Nuværende status

De akutte komplikationer ved PCI er blevet væsentligt reduceret pga. øget erfaring og bedre udstyr. Specielt udviklingen af stenten har gjort det muligt at behandle dissektioner af kranspulsårerne. Disse dissektioner kunne tidligere forårsage akut tillukning af kranspulsåren og dermed akut koronar bypassoperation.

Restenose efter PCI, en væsentlig komplikation ved denne behandling, er nu væsentligt reduceret vha. stents, som afgiver antiproliferativ medicin lokalt til karvæggen og dermed hindrer en uhensigtsmæssig kraftig arvævsdannelse. Patienter med diabetes, bifurkaturstenoser eller in-stent restenose synes dog fortsat at have øget risiko for restenose. Det formodes, at medicinafgivende stents vil være standardbehandling inden for kort tid, men for nuværende afventes dokumentation for patienter med in-stent restenose og bifurkaturstenoser. De to nuværende medicinafgivende stents vil i fremtiden få konkurrence fra andre medicinafgivende stents, der er under udvikling. Som en konsekvens heraf vil radioaktiv stråleterapi af kranspulsårerne enten forsvinde eller forblive som en nichebehandling til patienter med refraktær restenose efter implantation af medicinafgivende stents. En anden konsekvens af medicinafgivende stents vil være, at indikationerne for PCI vil blive udvidet med et deraf følgende reduceret behov for koronar bypasskirurgi.

Opløselige stents, der er baseret på forskellige metallegeringer, er under udvikling og forventes kombineret med drug-eluting -princippet. Det er derfor muligt, at vi om få år behandler vores patienter med medicinafgivende stents, som forsvinder, når medicinen er afgivet og karvæggen stabiliseret.

Michael Mæng , Hjertemedicinsk Afdeling B, Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8200 Århus N. E-mail: maeng@dadlnet.dk

Antaget: 15. november 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.