Behandling og kontrol af B12-vitaminmangel
![Cover](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcontent.ugeskriftet.dk%2Fsites%2Fdefault%2Ffiles%2F2024-05%2FB12.png&w=3840&q=75)
Emil Buhl1, Bettina Borre Buhl2, Linda Skibsted Kornerup3 & Ebba Nexø4
Hovedbudskaber
B12-vitamin (B12) er nødvendig bl.a. for en normal nervefunktion og for dannelsen af de røde blodlegemer.
B12-mangel kan skyldes en vegetarisk/vegansk eller ensidig kost, da vitaminet alene findes i animalske produkter. Mangel kan også skyldes, at patienten ikke kan optage vitaminet, som det f.eks. er tilfældet ved den klassiske B12-mangel, ofte refereret til som perniciøs anæmi [1].
B12-mangel viser sig typisk ved diffuse neurologiske og/eller neuropsykiatriske symptomer, ofte uden anæmi [2, 3].
Diagnosen kan være udfordrende at stille. B12-mangel kommer typisk snigende og kan fremstå på mange forskellige måder [1, 2, 4]. Forekomsten af et lavt plasma-B12-niveau og samtidigt højt plasmametylmalonat bekræfter diagnosen, men biomarkørerne har en begrænset sensitivitet og specificitet [5, 6], og den kliniske vurdering er derfor af afgørende betydning for diagnosen. Hvis man har formodning om, at patienten har klassisk perniciøs anæmi – med eller uden anæmi – kan diagnosen underbygges ved påvisning af atrofisk gastritis og tilstedeværelse af autoantistoffer mod intrinsic factor [1, 3].
Når diagnosen er stillet, er hurtig og adækvat behandling vigtig for at forhindre irreversible neurologiske skader. I det følgende beskrives faktorer af betydning for, at dette mål kan nås.
Behandling af B12-mangel indebærer ofte en todelt tilgang bestående af en induktionsbehandling efterfulgt af en vedligeholdelsesbehandling. Induktionsbehandlingen sigter mod en genoprettelse af kroppens indhold af vitaminet. Vedligeholdelsesbehandlingen sigter mod en fortsat opretholdelse af kroppens B12-indhold med så lav en symptombyrde som muligt.
I Danmark har man typisk anvendt en induktionsbehandling med 1 mg B12 intramuskulært (i.m.) hver 2.-3. dag i alt fem gange og en vedligeholdelsesbehandling med 1 mg B12 i.m. hver 2.-3. md. Disse anbefalinger stammer fra farmakologiske studier fra 1960’erne [7], og danske medicinalfirmaer henviser til en markedsføringstilladelse fra 1962.
Inden for de seneste årtier har oral vedligeholdelsesbehandling med 1 mg B12 dagligt vundet indpas ikke bare i Danmark, men også i Norge og Sverige [8]. Internationalt betragtes i.m. administration dog stadig som den mest veldokumenterede tilgang til behandling af symptomatisk B12-mangel [2, 8].
Udvikling i forbrug af B12-præparater og typer af anvendte præparater
Fra 2014 til 2023 er det samlede forbrug af B12-præparater i Danmark steget markant. Bag den samlede stigning gemmer sig et fald i anvendelse af injektionspræparater, mens forbrug af orale præparater er mere end fordoblet (Figur 1) [9]. Disse tal omfatter kun receptpligtige B12-præparater og underestimerer derfor det faktiske forbrug. Højdosis B12-tabletter kan købes i håndkøb, og billige udenlandske B12-præparater til oral brug eller injektionsbrug kan købes online og uden recept.
Oprindeligt var cyano-B12 den dominerende form til injektionsbehandling, men fra midt-1990’erne blev det i Danmark udskiftet med hydroxo-B12, som er det aktive stof i de fleste præparater. Rationalet bag dette er, at hydroxo-B12 opløst i let sur væske omsættes langsommere end andre B12-præparater, såsom hydroxo-B12 opløst på anden måde og cyano-B12 [1, 10]. Forskellige B12-injektionstyper er vist i Tabel 1. Både form og opløsning af B12 skal overvejes ved tilrettelæggelse af behandling med forskellige B12-præparater, ikke mindst for B12 indkøbt i udlandet, hvor omsætningen kan være betydeligt kortere end for danske præparater [11].
Cyano-B12 og hydroxo-B12 anses for ligeværdige til vedligeholdelsesbehandling [10, 12], og cyano-B12 anvendes ofte ved oral behandling. Enzymatisk aktive former af vitaminet, methyl-B12 og adenosyl-B12, er også tilgængelige på markedet, men de er ikke udbredt i Danmark, og der er ikke dokumentation for, at deres virkning er bedre end cyano-/hydroxo-B12 [13].
Præparater til sublingval eller nasal anvendelse er tilgængelige, men der er ikke vist overbevisende fordele ved disse administrationsformer [8].
I Danmark gives injektionsbehandling i.m. i almen praksis. Selvinjektion og/eller subkutan injektion har internationalt en vis udbredelse [2, 14].
Figur 2 opsummerer forslag til fremtidig strategi for behandling af B12-mangel, men det er vigtigt at bemærke, at evidensgrundlaget er begrænset. Nedenfor er redegjort for en række forhold af betydning.
Baseret på mere end 50 år gamle studier er kroppens indhold af B12 omkring 3 mg. Det daglige tab er nogle få mikrogram, og B12 tabes derfor ganske langsomt fra kroppen [15].
Ved symptomgivende B12-mangel vil kroppen kunne mangle milligrammængder af vitaminet [16].
Induktionsbehandling
Induktionsbehandling skal sikre, at kroppen hurtigt tilføres milligrammængder af B12. Vi mangler detaljeret viden om den præcise mængde, der skal tilføres, herunder forståelse af potentielle forskelle i udskillelsen af forskellige B12-præparater. Indtil yderligere viden foreligger, synes det rimeligt at fastholde en induktionsbehandling med fem i.m. injektioner af 1 mg hydroxo-B12 givet over ca. ti dage. Særligt ved langvarige og alvorlige neurologiske symptomer kan længerevarende og intens behandling imidlertid være indiceret for at opnå symptomremission, f.eks. 1 mg B12 ugentligt, indtil der ikke længere er forbedringer i symptomerne [17]. Paradoksalt nok kan nogle patienter opleve en forværring af deres neurologiske symptomer efter de første injektioner, hvilket dog typisk er forbigående [18].
Under induktionsbehandlingen hos den anæmiske patient er det indiceret at følge hæmoglobin og reticulocytter samt være opmærksom på potentielle mangler af andre næringsstoffer, især jern og folat. Fuld remission af anæmien kan forventes inden for maksimalt otte uger efter behandlingsstart [2].
Ved isolerede biokemiske tegn på B12-mangel, f.eks. opdaget ved generelle screeninger hos patienter uden symptomer på B12-mangel, er induktionsterapi ikke nødvendigvis indiceret, og vedligeholdelsesbehandling kan påbegyndes direkte.
Vedligeholdelsesbehandling
Vedligeholdelsesbehandlingen skal sikre tilførsel af den mængde B12, som dagligt tabes fra kroppen.
Hvis B12-optagelsen er intakt, vil det daglige behov kunne opfyldes med en varieret kost indeholdende animalske produkter og/eller med en daglig vitaminpille med mindst 2,4 µg B12 [19].
Ved manglende eller ukendt evne til at optage B12 kan behovet hos mange patienter dækkes gennem passiv absorption, idet det antages, at omkring 1% af en oral B12-dosis optages via passiv absorption gennem tarmvæggen [20], hvilket betyder, at det daglige tab kan imødekommes med en daglig tablet med 0,5-1 mg B12.
Ikke alle patienter kan holdes symptomfri på en oral vedligeholdelsesbehandling. Disse patienter vil have behov for en vedligeholdelsesbehandling med injektioner, almindeligvis 1 mg hydroxo-B12 hver 2.-3. md. Hos nogle patienter er det nødvendigt med intervaller helt ned til flere gange ugentligt for at dække behovet [2]. Årsagen til denne variation er ukendt, men det er vigtigt at sikre en optimal individuel behandling. Et britisk studie har vist, at 64% af patienter med B12-mangel er utilfredse med deres vedligeholdelsesbehandling [21]. Vi har ikke lignende studier i en dansk population, og der er i øjeblikket ingen laboratorieanalyser, der kan identificere, hvilke patienter der har behov for intensiv vedligeholdelsesbehandling. Vedligeholdelsesbehandlingen må derfor justeres alene ud fra, at patienten har så få symptomer som muligt.
Biokemisk monitorering med måling af plasma-B12 er ikke indiceret hverken under induktions- eller vedligeholdelsesbehandling, da plasma-B12 ofte er forhøjet, også når patienten har behov for den næste injektion. Måling af B12 efter opstart af behandling er alene indiceret, hvis der er behov for at teste komplians hos en patient i oral B12-behandling.
Kan B12-behandling give uønskede bivirkninger?
B12-behandling anses generelt for sikkert selv ved højdosisinjektionsbehandling [22]. Der er rapporteret ganske få tilfælde af allergiske reaktioner med anafylaksi [23, 24], men det er uafklaret, i hvilket omfang disse reaktioner skyldes selve B12-vitaminet eller hjælpestofferne i præparatet.
Behandling med farmakologiske doser af B12 vil medføre et forhøjet plasmaniveau af B12. Dette har fejlagtigt medført bekymring, da et højt niveau af B12 er associeret med øget cancerrisiko [25]. Denne association skyldes imidlertid, at den undertiden okkulte cancer kan medføre forhøjet B12 [25, 26], og ikke omvendt – at høje plasmaniveauer af B12 forårsager cancer. Behandling med B12 er ikke forbundet med øget cancerrisiko [26] og har ikke andre kendte skadelige virkninger – hverken på kort eller lang sigt [27, 28].
Kan behandling med farmakologiske doser af B12 afsluttes?
Et studie har vist, at mange patienter behandles unødigt med farmakologiske doser af B12 [29]. Livslang vedligeholdelsesbehandling er nødvendig for patienter med malabsorption af vitaminet, men i tilfælde, hvor behandlingen er påbegyndt på usikkert grundlag, kan det være relevant at forsøge, om patienten kan klare sig uden B12-behandling. Baseret på viden om B12-omsætningen [15] og et studie, der har fulgt patienter efter ophør af B12-injektionsterapi [29], vil det være rimeligt, at patienter efter seponering af B12-behandling følges i 2-3 år med biokemiske kontroller, ca. hvert halve år. Ved klinisk eller biokemisk tegn på B12-mangel skal patienten genoptage behandlingen.
Behandling af B12-mangel bygger overvejende på over 50 år gammel forskning, primært udført med patienter diagnosticeret med perniciøs anæmi, og hvor normalisering af biomarkører har været det primære effektmål.
I løbet af de seneste årtier har forskningen om B12 været centreret om en øget forståelse af vitaminets virkning på cellulært niveau, hvilket har ført til en detaljeret beskrivelse af dets optagelse og transport samt til forsøg på udvikling af nye biomarkører til karakterisering af B12-mangeltilstanden [30]. Skal denne nye viden omsættes til en evidensbaseret skræddersyet behandling for patienter med B12-mangel, er der behov for kliniske studier.
En udfordring er at identificere de patienter, der har behov for behandling med hyppige B12-injektioner, og herunder en forståelse af, om det skyldes hurtigere B12-omsætning, eller om nogle patienter har behov for højere doser eller kortere intervaller for effektiv behandling.
Vi har desuden brug for randomiserede kontrollerede forsøg med klinisk relevante effektmål. Form, dosis og administrationsvej af B12 skal undersøges, herunder om i.m. og subkutan behandling er ligeværdige. Subkutan administration vil øge muligheden for at introducere selvinjektion, hvilket kan reducere omkostningerne og muliggøre en mere individualiseret behandlingsplan.
Induktionsbehandling for B12-mangel har været uændret i årtier og må fortsat anbefales at være fem i.m. injektioner af 1 mg B12 givet over ca. ti dage.
Vedligeholdelsesbehandlingen til patienter, der har mistet evnen til at optage B12, er livslang, men praktiseres ikke længere som en rigid, fast injektion med 1 mg B12 med 2-3 mdr.s interval. Nogle patienter kan klare sig med 1 mg oralt B12 dagligt, imens andre vil have behov for fortsatte injektioner. Behandlingsmålet bør ikke være korrektion af biokemiske markører, men skal tage udgangspunkt i patientens symptomer. Nogle patienter vil have behov for meget hyppige injektioner og for tilpasning af injektionsintervaller ved skift af præparat. Vi har endnu ikke metoder, der kan identificere disse patienter, og behandlingen må derfor tilpasses, så den enkelte patients symptombyrde bliver så lille som muligt.
Korrespondance Ebba Nexø. E-mail: enexo@clin.au.dk
Antaget 26. marts 2024
Publiceret på ugeskriftet.dk 27. maj 2024
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2024;186:V01240008
doi 10.61409/V01240008
Open Access under Creative Commons License CC BY-NC-ND 4.0
No international treatment standard for B12 deficiency exists. Current practice predominantly relies on more than 50 years old data. Consequently, this review investigates that we still recommend five injections with 1 mg B12 over 10 days followed by maintenance therapy with 1 mg oral B12 daily or injections, of which the interval is guided by symptom relief rather than normalization of biomarkers. Clinical studies are highly warranted and should include formulation and administration of B12. Subcutaneous self-injection may prove cost-effective and benefit an individualized treatment strategy.