Behandlingseffekten på reumatoid artritis for de tre eksisterende tumornekrosefaktor-α-hæmmende behandlinger

For hver af de tre markedsførte tumornekrosefaktor (TNF)-α-hæmmende behandlinger til reumatoid artritis blev litteraturen gennemgået for randomiserede, dobbeltblindede undersøgelser med et års opfølgning. Der blev fundet et studie for hvert præparat, og de blev i en kvantitativ litteraturgennemgang indirekte sammenlignet med hensyn til den absolutte behandlingseffekt. Resultaterne viser, at disse præparater har den samme kliniske effekt, hvis doseringen justeres. Standarddoseringen af infliximab (tre mg/kg hver ottende uge) er halvt så effektiv som standarddosering af adalimumab og etanercept.

Det proinflammatoriske cytokin tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) spiller en vigtig rolle i den autoimmune inflammation ved reumatoid artritis (RA). Der findes tre lægemidler (angivet i alfabetisk rækkefølge), adalimumab, etanercept og infliximab , der alle specifikt hæmmer cytokinet TNF-α og dermed hindrer stimulation af immunologiske målceller og udvikling i den autoimmune inflammation. Der eksisterer forskellige Cochrane-arbejdsgrupper, der hver beskæftiger sig med et af disse præparater anvendt til RA [1-3]; der er ingen definerede retningslinjer for en egentlig behandlingsalgoritme til førstevalgspræparat. Ved opgørelse af en absolut behandlingseffekt anbefales inden for reumatologien det såkaldte number needed to treat (NNT), da dette mål generelt er vurderet at være statistisk tilstrækkeligt og klinisk forståeligt [4]. Hvis endepunktet man ønsker at udtale sig om efter en periode med behandling med rimelighed kan udtrykkes som dikotomt/binært (dvs. resultatet af patientens behandling kan opgøres som ja eller nej), vil man kunne udlede NNT som et standardiseret effektmål. NNT vil dermed med rimelighed kunne benyttes til indirekte sammenligning af observerede behandlingseffekter, hvis undersøgelserne, der sammenlignes, er af samme varighed og bliver justeret for andelen, der betragtes som raske efter placebointervention [4].

Vort ønske var med baggrund i eksisterende etårs data fra randomiserede, dobbelt-blindede undersøgelser at vurdere den absolutte effekt for hver af de tre eksisterende TNF-α-hæmmende behandlinger. Endepunktet - American College of Rheumatology 50% respons (ACR-50) - var a priori defineret som værende af primær interesse [5], hvilket svarer til, at patienterne skulle opnå mindst 50% sygdomsreduktion.

Materiale og metoder
Litteratursøgning og udvælgelse

Der blev foretaget en systematisk litteratursøgning i Cochrane Library , MEDLINE og EMBASE dækkende perioden fra databasernes opstart frem til 30. juni 2006. To par af reviewere (et dansk par og et svensk par) foretog uafhængigt af hinanden den systematiske litteratursøgning med efterfølgende udvælgelse. Udvælgelsen blev foretaget ud fra, at studierne skulle være (i ) offentliggjort i et tidsskrift med peer review ; (ii ) være randomiserede, dobbeltblindede med samtidig methotrexat (MTX) - for hvert af stofferne adalimumab, etanercept og infliximab; (iii ) rapportere ACR-50 - efter mindst 12 måneders intervention; (iv ) de inkluderede patienter skulle som minimum have været diagnosticeret med RA i fem år.

Ekstraktion af data

Efter udvælgelse af artikler foretog hver review -gruppe dataekstraktion. Alle data var direkte tilgængelige fra de originale artikler, således er der i de følgende beregninger ikke er foretaget yderligere antagelser, og de publicerede data er taget for pålydende. Effektmålet var antallet af patienter, der opnår et ACR-50-respons efter endt intervention. For undersøgelser, der benyttede mere end to grupper (aktiv vs. kontrol), valgtes den aktive gruppe, der fik, hvad der anses for den rekommanderede dosis: Adalimumab (voksne 40 mg subkutant hver anden uge); etanercept (voksne 25 mg subkutant to gange ugentligt); infliximab (3 mg/kg legemsvægt som intravenøs infusion over to timer, efter indkøring gives dette hver ottende uge). Da infliximab er velkendt, som et stof, der kræver dosisopjustering, blev også dobbelt hyppighed (= dobbelt dosis) inkluderet (3 mg/kg givet hver fjerde uge) - for at udelukke, at for lav dosis resulterede i en urealistisk lav klinisk effekt.

Datasyntese

Baseret på de tilgængelige data for hvor mange patienter, der responderede på behandling, kunne både en pr. protokol analyse (PP) og en intention to treat (ITT)-analyse foretages. I ITT-analysen baseres alle responsratioer på det oprindelige antal randomiserede patienter i modsætning til PP-analysen, hvor effekten ses relativt til de patienter, der gennemførte perioden. Patienter, der gennemførte behandlingen, blev defineret som de patienter, der fremmødte efter endt interventionsperiode. I det følgende vil vi kun fokusere på ITT analysen, da dette er den anbefalede tilgang til analyse af kliniske data fra randomiserede studier; denne analyse er analog til brugen af det såkaldte LUNDEX - inden for opgørelse af observationelle data [6]. Via en mellemregning til oddsratio (OR) kan disse ITT-data omregnes til en NNT-værdi med eksplicit justering for det faktiske antal af respondere i kontrolgruppen [4]. Visual Rx blev benyttet til disse omregninger.

Resultater
Forsøgene

Initialt blev 12 videnskabelige artikler nærlæst for inklusions- og eksklusionskriterier; blandt dem blev ni ekskluderet på baggrund af patienternes korte sygdomsvarighed, utilstrækkelige kontrol-/interventionsgrupper - og manglende 12-måneders opfølgning. Således fandt de to review -grupper uafhængigt af hinanden frem til en relevant undersøgelse pr. eksisterende TNF-α-hæmmende behandling [7-9]. De tre undersøgelser var ikke helt ensartede med hensyn til de indgående patienter: (i ) Den gennemsnitlige patient i etanerceptundersøgelsen havde kortere sygdomsvarighed end de to andre undersøgelser; (ii ) og disse patienter havde alle været uden MTX i mindst et halvt år op til opstart på etanercept [8]; (iii ) den gennemsnitlige patient i adalimumabundersøgelsen havde tilsyneladende lavere health assessment questionnaire (HAQ)-score [7] end patienterne i de to andre undersøgelser [8, 9]. Tilsvarende var det gennemsnitlige niveau af C-reaktivt protein tilsyneladende lavere i adalimumabu ndersøgelsen.

Behandlingseffekt

Ved opgørelse af de aktuelle forhold efter et års intervention med de eksisterende TNF-α-hæmmende behandlinger var andelen af patienter, der forblev i behandling: 159 (76,8%) på adalimumab, 193 (83,5%) på etanercept, 63 (73,3%) på standarddosering infliximab (3 mg/kg hver ottende uge) - slutteligt var der 66 (76,7%), der gennemførte intervention på infliximab dobbeltdosering (3 mg/kg hver fjerde uge). Med hensyn til det tilsvarende antal af patienter, der responderede på behandling (≥ ACR-50), sammenholdt med placebo: adalimumab 86 (41,5%) versus 19 (9,5%); atanercept 159 (68,8%) versus 98 (43,0%); infliximab (3 mg/kg hver ottende uge) 18 (20,9%) versus 7 (8,0%); hvor dobbelt dosis infliximab (3 mg/kg hver fjerde uge) medførte en responsrate på 29 (33,7%) patienter. Som det fremgår af Figur 1 , er disse tal ensbetydende med en ensartet klinisk effektstørrelse ved sammenligning af adalimumab, etanercept og dobbelt dosis infliximab, hvor henholdsvis fire (3-6), fire (3-6) og fire (3-11) patienter behøve behandling i et år for at opnå en »rask« (≥ ACR-50) patient. Til sammenligning var standarddosering af infliximab (3 mg/kg hver ottende uge) underlegen med hensyn til klinisk effekt, hvor otte (4-66) patienter behøver behandling i et år for at en patient bliver »rask«.

Diskussion

Resultaterne af denne kvantitative oversigt understøtter i lighed med andre indirekte sammenligninger, at der lader til at være en meget ensartet klinisk effekt af de tre eksisterende TNF-α-hæmmende behandlinger [10] - hvis doseringen er ekvipotent. Vore resultater understreger nødvendigheden af at reumatologer, der initierer behandling med en af disse TNF-α-hæmmende behandlinger, bør være klar over, at standarddoseringen af infliximab (3 mg/kg hver ottende uge) efter et års behandling kun vil være halvt så effektiv som standarddosering af adalimumab (40 mg hver anden uge) og etanercept (2 × 25 mg pr. uge). Nuancer i dosering bør tages i betragtning ved fremtidige sundhedsøkonomiske overvejelser (jf. Figur 1).

Henning Bliddal , Parker Instituttet, Frederiksberg Hospital, DK-2000 Frederiksberg. E-mail: parker@frh.regionh.dk

Antaget: 30. marts 2009

Interessekonflikter: Robin Christensen er statistisk redaktør i Cochrane Musculoskeletal Group (CMSG) - denne kvantitative sammenligning er ikke baseret på en Cochranerapport. Samtlige forfattere har deltaget i møder og/eller rejseaktiviteter, der var sponsoreret af de tre producenter af stofferne, men ingen har været ansat i disse firmaer.

Taksigelser: Denne undersøgelse var finansieret via midler fra Oak foundation, Österlund & Kock Foundations, Reumatikerförbundet og King Gustav V 80-year fund .

This article is based on a study first reported in Scan J Rheuma , 2007;36:411-7.