Behandlingsresistent dermatofytose

De seneste år er antimykotikaresistente hud- og neglesvampinfektioner (dermatofytose synonymt (syn.) med tinea) rapporteret med tiltagende hyppighed.

Indtil 2017 fandtes kun få rapporter om terbinafinbehandlingssvigt og terbinafinresistens. I de seneste år har der været fokus på et indisk udbrud af terbinafinresistent tinea corporis og tinea cruris, formodentligt som følge af ukritisk salg af topikal håndkøbsmedicin indeholdende både steroider, antibakterielle og antimykotiske midler [1]. Udbruddet skyldes en ny underart inden for Trichophyton interdigitale/T. mentagrophytes-komplekset, der i 2020 fik navnet T. indotineae (syn. T. mentagrophytes internal transcribed spacer (ITS)-type VIII). I et indisk multicenterstudie udgjorde T. indotineae 94% af dyrkede isolater mod 6% T. rubrum. Hovedparten af T. indotineae-isolaterne var terbinafinresistente med påvist targetgenmutationer [2].

Den nye species T. indotineae er antropofil (smitter mellem mennesker), og den er kendt for at kunne give udbredt og vanskelig behandling af tinea cruris, corporis og faciei [1]. Hyppige fund af tinea cruris (også kaldet tinea inguinalis) har medført, at man har spekuleret i muligheden for seksuelt overført smitte med T. indotineae, hvilket ses for T. mentagrophytes ITS-type VII [3, 4]. Ud over rejseaktivitet kan dette være en medvirkende faktor til smittespredning af den antropofile T. indotineae [3].

Antimykotikaresistente dermatofytter i Danmark

Selv om T. indotineae for nylig er påvist i Danmark, skyldes hjemlige infektioner oftest T. rubrum og andre arter som T. interdigitale, som oftest giver anledning til infektion på hænder, fødder og negle [5-10].

En dansk undersøgelse af Trichophyton-isolater indsendt med henblik på resistenstest og -sekventering påviste ét tilfælde af T. indotineae i 2018 (første påviste tilfælde i Danmark) mod syv tilfælde (11% af indsendte isolater) i 2019-2020 [5, 6]. Resistenstest var ikke tidligere en rutineundersøgelse. Fra 2019 til 2020 steg antallet af isolater indsendt til resistensundersøgelse sideløbende med et fald i andelen af påvist resistens [5, 6]. En del af stigningen af terbinafinresistente T. rubrum-isolater menes at være på grund af øget opmærksomhed på risikoen for resistens og et øget antal test. Hovedparten (81%) af 63 indsendte isolater 2019-2020 var dog stadig T. rubrum, og heraf var ca. 60% terbinafinresistente, hvilket antyder, at terbinafinresistente T. rubrum-infektioner er et reelt betydende problem i Danmark, og kun et fåtal af isolater resistenstestes.

Microsporum-arter er en hyppig årsag til tinea capitis hos børn. M. canis (zoofil med kat/hund som vært) var tidligere den hyppigste infektiøse agens til tinea capitis, men de seneste år er den antropofile dermatofyt M. audouinii påvist i forbindelse med småepidemier i børneinstitutioner [11, 12]. Griseofulvin er førstevalgsbehandling til Microsporum-infektioner, men i et dansk studie fra 2024 blev der rapporteret om behandlingssvigt med både griseofulvin og fluconazol [11, 13].

Antimykotikaresistens

Der findes forskellige klasser af systemiske og topikale svampemidler til behandling af dermatofytose: allylamin (terbinafin), morfolinderivat (amorolfin, topikal) og azoler (f.eks. fluconazol og miconazol), som hver især påvirker forskellige enzymatiske trin i ergosterolbiosyntesen. Herudover findes antimetabolitten griseofulvin (systemisk), der hæmmer nukleinsyresyntese og celledeling samt hydroxypyridon (ciclopirox (olamin), topikalt), der bl.a. binder trivalente kationer og medfører øget oxidativt stress [14,15].

Dermatofytarterne har varierende medfødt følsomhed for svampemidlerne (primær resistens), og artsdiagnostik er vanligvis nok til at vejlede et behandlingsvalg [13]. Dermatofytter kan også udvikle resistens over for svampemidler efter eksponering (sekundær resistens) [16]. Især Trichophyton-arter kan udvikle resistens overfor terbinafin og azoler, der hæmmer biosyntesen af ergosterol på forskellige trin [17]. Terbinafinresistens skyldes overvejende mutationer i terbinafin targetgenet squalene epoxidase (SQLE). Særligt alterationer F397L og L393F medfører høje minimum inhibitory concentration (MIC)-værdier i forhold til terbinafin. Forhøjede MIC-værdier mod et/flere azoler kan skyldes flere mekanismer, bl.a. øget ekspression af efflukspumper, mutationer i azol targetgenet ERG11 samt den dobbelte SQLE-mutationen A448T/F397L, der er beskrevet i T. indotineae-isolater med nedsat følsomhed for både terbinafin og azoler [6, 17, 18].

Klinisk bør man mistænke antimykotisk resistens ved infektioner, der ikke responderer på standarddosis og -behandlingslængde. Man bør også overveje resistens ved recidiv inden for fire uger efter behandlingsophør, ved relevant rejseanamnese og/eller kontakt til personer med lignende hudforandringer [3].

Klinik

Ved klassisk tinea cruris og tinea corporis ses velafgrænset »ringorm« med annulære, ofte let kløende elementer med skæl perifert og central opheling. Det kan også præsentere sig mere inflammatorisk med udtalt erytem og vesikel/pusdannelse [19]. Ved T. rubrum-infektion kan inflammationen være mere diskret med perifer skældannelse og follikulært center eller præsentere sig som skarpt afgrænsede plaques med skæl, som kan forveksles med eksem eller psoriasis [19].

Antimykotikaresistente dermatofytter kan, som de øvrige dermatofytter, forårsage infektioner i hud, hår og negle og præsentere sig på tilsvarende måde. Der findes dog visse kliniske karakteristika, som særligt ses ved terbinafinresistente dermatofytoser [20].

Infektion forårsaget af T. indotineae vil ofte medføre udbredt inflammatorisk ringorm inddragende flere anatomiske lokalisationer samtidigt (Figur 1) med moderat-svær kløe og øget risiko for spredning til ansigtet (hos ca. 20%) [1, 21, 22].

Tinea pseudoimbricata er en variant af tinea incognita (atypisk udseende svampeinfektion på grund af utilsigtet behandling med immunsupprimerende medicin), hvor der ses flere (ofte 2-3) koncentriske, skællende ringe (ring-within-a-ring). Tinea pseudoimbricata (Figur 2) ses ved overforbrug af topikal steroid, hos immunsvækkede patienter og hyppigt ved infektioner forårsaget af T. indotineae [23, 24]. Man bør derfor overveje resistens, hvis man ser denne kliniske variant.

Diagnostik

Ved mistanke om dermatofytose tages repræsentativt materiale til mykologisk undersøgelse – afklip/skrab fra negl, skrab fra hud og skrab/udtræk af hår fra hårbund til afsendelse i eppendorfrør (PCR) eller anbringes mellem to objektglas eller i specialkonvolut (Dermapak) til mikroskopi og dyrkning. Morfologisk og PCR-baseret artsdiagnostik har udfordringer ift. identifikation af T. indotineae, der ofte detekteres som T. interdigitale/T. mentagrophytes. Yderligere diagnostik (f.eks. sekventering) af kultur kan være nødvendig. Resistenstest er relevant ved behandlingssvigt. I 2020 kom en ny resistenstestmetode for Trichophyton-arter (The European Comittee on Antimecorbial Susceptibility Testing – EUCAST) [25]. Der er ingen kliniske brydepunkter, men epidemiologiske »cut-off« MIC-værdier for T. rubrum og T. indotineae kan bidrage til påvisning af erhvervet resistens over for terbinafin og udvalgte andre antimykotika. Fænotypisk resistens kræver dyrkning og kan tage flere uger. Direkte påvisning af SQLE-mutationer (på kultur) kan bidrage til hurtigere påvisning af sandsynlig terbinafinresistens [6, 26]. Screening af tætte relationer er vigtig, særligt ved antimykotikaresistente antropofile arter.

Behandling

Medicinsk

Oral behandling er forbeholdt udbredte infektioner eller hår- og negleinvolvering på grund af potentialet for bivirkninger og lægemiddelinteraktioner. Ved behandlingsresistente infektioner målrettes antimykotikaarten indtil resistenssvar foreligger. T. indotineae er ofte terbinafinresistent, hvorfor førstelinjebehandling i litteraturen har været itraconazol med daglig dosis op til 200 (-400) mg [27]. Der har været rapporteret om stigende azolresistens [28]. Desuden har itraconazol mange lægemiddelinteraktioner og absorberes ikke altid optimalt fra mavetarmkanalen, hvorfor terbinafin i dobbeltdosis har vist sig at være et behandlingsalternativ. Andre antimykotika som griseofulvin, fluconazol og voriconazol eller kombinationsbehandlinger har også været benyttet, men kan på nuværende tidspunkt ikke anbefales pga. utilstrækkelige data. Behandlingen regnes som en specialistopgave. Generelt bør man forvente en længere behandlingsvarighed, og man bør fortsætte indtil klinisk opheling og negativ mykologi.

Forebyggelse og andre tiltag

Antimykotikaresistens udgør et betydeligt sundhedsproblem, og der er brug for en mangefacetteret indsats [29]. Dermatofytose kan smitte ved tæt kontakt eller via genstande f.eks. badeværelsesgulve, hårbørste, brugte sko m.m. Der bør derfor ikke kun fokuseres på medicinsk behandling, men også på at eliminere svampereservoirer. Afspritning af overflader, vask af tekstiler (minimum 60 °C) og iblødsætning i kvaternære ammoniumforbindelser f.eks. Rodalon er dokumenteret effektivt [29].

Diskussion

Antimykotikaresistente dermatofytter er en tiltagende udfordring i Danmark og globalt.

Siden det primære udbrud i Indien med T. indotineae er den blevet konstateret i alle seks WHO-regioner [3].

En international standardiseret spørgeskemaundersøgelse fra 2024 sammenlignede kliniske erfaringer med antimykotikaresistente dermatofytter hos fagpersoner (primært dermatologer) fra Indien (gruppe 1) og de øvrige fem WHO-regioner fraset Europa (gruppe 2: Afrika, Amerika, Sydøstasien, den østlige Middelhavsregion og den vestlige Stillehavsregion) [3, 30].

I 34 ud af 36 lande var behandlingsrefraktære eller recidiverende infektioner med dermatofytter observeret gennem de seneste tre år. Generelt var truncus og underekstremiteterne de hyppigste anatomiske lokalisationer for infektionerne i begge grupper. En høj procentdel af patienterne (84,2% gruppe 1 vs. 74,3% gruppe 2) var forudgående blevet behandlet med topikale lokalsteroider og/eller topikal antimykotika. Flere havde også modtaget systemisk antimykotisk behandling (hyppigst itraconazol efterfulgt af terbinafin) forud for diagnosen. Det er bekymrende, at op imod en tredjedel af patienterne havde modtaget forudgående systemisk terapi med itraconazol, der er et af de præparater, der anvendes ved behandlingsrefraktære/recidiverende infektioner med dermatofytter [3]. I Danmark lader andelen af påvist itraconazolresistens for Trichophyton aktuelt til at være lav (0-5%) [6].

I en europæisk undersøgelse fra 2021 blandt primært dermatologer fandt man klinisk og/eller mykologisk verificeret antimykotikaresistens fra 17 ud af 20 deltagende europæiske lande, og efterfølgende rapporterede yderligere to lande om tilfælde af resistens [30]. Hyppigste arter var T. rubrum (n = 33/96), M. canis (n = 23/96), T. mentagrophytes (n = 6/96) samt T. indotineae (n = 11/96). Man fandt også tilfælde af M. audouinii, T. interdigitale, T. tonsurans, T. violaceum og T. verrucosum. De fleste cases af T. indotineae havde i undersøgelsen fra 2021 tilknytning til Sydøstasien eller Mellemøsten [30]. T. indotineae har formodentligt nu etableret sig i flere europæiske lande, og løbende monitorering er nødvendig for at vurdere spredningspotentialet. Der er i år oprettet en database ved The International League of Dermatological Societies og American Academy of Dermatology hvor læger kan indtaste anonymiserede data med henblik på at overvåge udviklingen.

Konklusion

Dermatofytose er i de fleste tilfælde let at behandle efter korrekt artsbestemmelse. De seneste år er der set en global stigning i antimykotikaresistens. Dette skyldes især en ny underart, T. indotineae, som er primær resistent for terbinafin. Ved mistanke om resistent dermatofytose bør man foretage en resistensundersøgelse. Det er vigtigt at målrette behandling efter resistensmønster og screene tætte kontakter for at undgå yderligere smittespredning (Figur 3).

Fokus på overvågning af antimykotikaresistente infektioner samt skærpet fokus på at undgå unødig brug af lokale antimykotika bliver afgørende for, hvordan udviklingen bliver fremadrettet.