Behandlingsresultater hos patienter med cancer i papilla Vateri

Introduktion: Cancer i papilla Vateri er en relativt sjælden cancerform og kan på diagnosetidspunktet være vanskelig at adskille fra de øvrige cancere i området. Undersøgelser tyder på, at patienter med papilcancere har øget overlevelse sammenlignet med patienter med periampullære tumorer, hvorfor det er relevant at skelne mellem disse. Målet med studiet var at sammenligne vores resultater med den internationale litteratur.

Materiale og metoder: I studiet indgik 35 patienter, som i årene 1995-2005 blev undersøgt og behandlet for papilcancer på Kirurgisk Afdeling A, Odense Universitetshospital. Data blev indsamlet retrospektivt ud fra afdelingens prospektive database over patienter med øvre gastrointestinal cancer, hospitalets patientadministrative system og ved gennemgang af journaler.

Resultater: Af de 35 patienter blev 30 opereret. I alt 27 af disse fik foretaget en Whippleoperation, hvoraf de 26 var histologisk radikale. Tre patienter fik en aflastende gastroenteroanastomose. Den postoperative mortalitet var på 7%, og den estimerede et-, tre- og femårsoverlevelse var på henholdsvis 74%, 59% og 43%. For patienter uden lymfeknudemetastasering var den estimerede femårsoverlevelse på 58%.

Konklusion: Vi fandt en estimeret femårsoverlevelse på godt 40%, hvilket er sammenligneligt med internationale resultater. Det kunne bekræftes, at prognosen for papilcancer var bedre end for andre periampullære cancere.

Cancer udgået fra caput pancreatis, papilla Vateri (papilcancer (PC)), eller den papilnære del af duodenum eller galdevej opdeles traditionelt i ampullære og periampullære tumorer. PC tilhører de ampullære tumorer, men på diagnosetidspunktet kan PC være vanskelige at differentiere fra tumorer, der er udgået fra pancreas, duodenum og distale choledochus. På grund af det relativt lille antal og de differentialdiagnostiske problemer har de fleste studier indtil for et par år siden ikke isoleret beskæftiget sig med cancer udgået fra papilla Vateri. Tidligere studier har vist, at de ampullære cancere har en væsentligt bedre prognose end de periampullære cancere [1], hvorfor det fortsat er relevant at skelne mellem disse tumorlokalisationer. Målet med dette studium var at undersøge vores behandlingsresultater vedrørende patienter med PC og sammenligne dem med den foreliggende litteratur.

Materiale og metoder

Undersøgelsen inkluderede alle patienter med diagnosen papilcancer, som blev undersøgt og behandlet på Kirurgisk Afdeling A, Odense Universitetshospital, mellem januar 1995 og december 2005. Papilcancere blev defineret som de cancere, som både mikro- og makroskopisk blev klassificeret som udgående fra papilla Vateri. Tumorer, som udgik fra selve pancreas, duodenum eller galdeveje, blev ekskluderet. Det samme gjaldt tumorer, som involverede papillen og nabostrukturer (pancreas, galdegang og duodenum), og hvor mikro- eller makroskopisk vurdering efterlod tvivl om tumors udgangspunkt.

Resultaterne af de præoperative undersøgelser, fund ved operation og det endelige patologiske resultat blev prospektivt registreret. Oplysninger om symptomer samt det postoperative forløb blev retrospektivt opgjort ved journalgennemgang. For at sikre komplet registrering blev oplysningerne krydschecket med hospitalets patientadministrative system (F-PAS) med søgning på diagnosen DC24,1, neoplasma malignum papilla Vateri.

Patienter med indvækst i følgende strukturer eller biopsiverificerede fjernmetastaser blev betragtet som ikkeresektable: aorta, vena cava inferior, vena og arteria mesenterica superior, vena portae, truncus cøliakus, arteria hepatica, galdeblære, ductus hepaticus og lever. Tumor-node -metastase (TNM)-stadiet blev opgjort i henhold til International Union Against Cancer (UICC) 6. udgave. Resultatet af operationerne blev opdelt i tre grupper. R0-resektion: makro- og mikroskopisk radikal resektion; R1-resektion: makro- men ikke mikroskopisk radikal resektion; R2-resektion: ikke makroradikal resektion. Oplysninger om død blev trukket fra Det Centrale Personregister. Overlevelse blev opgjort som medianoverlevelse, samt observeret et- og treårs- samt estimeret femårsoverlevelse. Observationsperioden sluttede 31.12.2008.

Statistik

Nonparametriske test (Kruskall-Wallis) af kontinuerte variable blev benyttet på grund af det relativt lille antal patienter. Langtidsoverlevelsen blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden, og overlevelsesdata blev sammenlignet med log rank test. 95%-konfidensintervaller er angivet i parentes efter overlevelsesdata.

Signifikansniveauet blev fastsat til 0,05. Beregningerne blev foretaget med SPSS (Windows, version 11.5.1).

Resultater

I alt 35 patienter (20 mænd, 15 kvinder) blev diagnosticeret og behandlet for papilcancer i inklusionsperioden. Gennemsnitsalderen på diagnosetidspunktet var 66 år (median 65,0 år; spændvidde 41-81 år). Ikterus, vægttab og smerter var de hyppigst forekommende symptomer på henvisningstidspunktet (Tabel 1 ), og hovedparten af patienterne (86%) havde to eller flere symptomer. Tretten patienter havde betydende komorbiditet (American Society of Anesthesiologists' physical status (ASA) tre eller fire), mens 22 patienter havde ingen eller beskeden komorbiditet (ASA et eller to).

Af de 27 patienter, som blev henvist efter endoskopisk retrograd kolangio-pankreatikografi (ERCP) på baggrund af ikterus, havde 17 patienter fået anlagt en aflastende stent i galdevejene.

Udredningsforløbet for de inkluderede patienter fremgår af Figur 1 . Af de patienter, der ikke blev reseceret, havde en patient fået påvist levermetastasering ved abdominal ultralydsskanning (UL). Denne patient blev sat direkte til aflastende operation med en gastroenteroanastomose (GEA) uden forudgående endoskopisk ultralydsscanning (EUS). Ved EUS fandt man yderligere fire patienter med lokalavanceret sygdom og deraf følgende ikkeresektabilitet, hvoraf to patienter efterfølgende blev aflastet med en GEA. To patienter blev vurderet uegnede til kirurgi på grund af komorbiditet på trods af teknisk resektable cancere. Hos en patient fandt man metastaserende sygdom ved laparoskopi og laparoskopisk ultralydskanning. Patienter med resektable tumores fi k alle foretaget Whipples resektion.

I alt 27 patienter (77%) fik foretaget pankreatiko-duodenektomi (Whipples procedure), mens tre patienter (9%) fik en GEA på grund af lokal ikkeresektabel tumor og/eller dissemineret sygdom. Fem patienter (14%) fik ingen operation på grund af betydelig komorbiditet, fjernmetastaser eller lokalavanceret sygdom. Der blev ikke foretaget lokale tumorexcisioner eller stentning af duodenum. Ingen patienter modtog adjuverende eller neoadjuverende behandling.

Syv patienter (23%) havde komplikationer, og heraf blev fire patienter reopereret. En patient havde adhærenceileus, en havde fascieruptur og to patienter blev opereret for anastomoselækage, hvilket dog kun blev bekræftet hos den ene. De sidste tre tilfælde bestod af pneumoni, respirationsproblemer og en subcikatriciel absces, der medførte let sepsis.

Den postoperative mortalitet var 7% (to patienter, konfidensinterval (KI) 1-24%): En patient med svær sepsis som følge af anastomoselækage og en patient, som døde uventet af hjertestop i et ellers roligt og ukompliceret postoperativt forløb.

Histologisk undersøgelse viste adenokarcinom hos 31 patienter, mens to patienter havde mucinøst adenokarcinom og to polypøst adenokarcinom. Af de 27 resecerede patienter havde 26 (96%) histologisk verificeret radikal resektion (R0-resektion). Den sidste var mikroskopisk ikkeradikalt opereret (R1-resektion). Radikaliteten af resektionen blev histologisk sikret ved peroperativ frysesnitsundersøgelse af visse resektionsrande. Præpareringen, opskæringen og undersøgelsen af resektatet blev gennemført som anført i Dansk Pancreas Cancer Gruppes klaringsrapport vedrørende udredning og behandling af cancer pancreatis fra september 2008. Det histologiske materiale blev kun vurderet af en patolog.

Tumorstørrelsen på R0-resektionerne lå mellem 8-110 mm (mediant 23 mm). For de øvrige patienter, som enten ikke blev opereret eller blev palliativt opereret, lå tumorstørrelsen på 25-60 mm (mediant 30 mm).

Der blev i gennemsnit fundet 11 lymfeknuder i præparatet (mediant ni; spændvidde 1-36). Hos 15 patienter (56%) fandtes ingen lymfeknudespredning (N0), mens 12 patienter (44%) havde spredning til en eller flere lymfeknuder (N1). Af de 27 resecerede patienter var to (7%) i stadium Ia, seks (22%) i stadium Ib, syv (26%) i stadium IIa, 11 (41%) i stadium IIb og en (4%) i stadium III.

Den mediane opfølgning for patienter, der var i live, var 70 måneder (spændvidde 47-149 måneder). Den kumulerede overlevelse fremgår af Figur 2 . Den estimerede femårsoverlevelse for alle 35 patienter var 33% (KI 18-49%). Et-, tre- og femårsoverlevelse postoperativt efter intenderet kurativ resektion var henholdsvis 74% (53-87%), 59% (39-75%) og 43% (24-61%) med en median overlevelse på 54 måneder (Figur 2). Den mediane overlevelse efter palliativ operation (GEA) var 4,6 måneder. Den mediane overlevelse for de fem ikkeopererede patienter var på 72 dage. Tolv ud af de 27 (44%) resecerede patienter var stadig i live ved afslutningen af observationsperioden.

Der var en signifikant forskel (p = 0,025) i overlevelsen mellem patienter med spredning til lymfeknuder (N1, 12 patienter, mediant 9,5 måneder) og patienter uden spredning (N0, 15 patienter, median ikke nået endnu). Den estimerede femårsoverlevelse for disse to grupper var på henholdsvis 25% (6-50%) (N1) og 58% (29-79%) (N0).

Diskussion

Cancer i papilla Vateri er en relativt sjælden kræftform. Den repræsenterer omkring 0,2% af alle gastrointestinale tumorer og 7-12% af alle periampullære tumorer [2, 3]. De fleste papilcancere udvikles sporadisk og opstår hyppigst i alderen 70-80 år [4].

Den observerede tredivedagesmortalitet synes højere, end hvad der forventes i forbindelse med Whipples procedure i dag [5], men tallet synes acceptabelt ved sammenligning med de øvrige serier (2-9,7%) [3, 6-8]. Morbiditeten på 26% var ligeledes på niveau med den foreliggende litteratur [3, 6-8].

Flere studier har vist, at patienter med ampullær cancer har en bedre overlevelse end patienter med andre periampullære cancere, især pancreascancere. Det er sjældent muligt histologisk at afgøre, hvorvidt tumor er udgået fra papillen, distale choledochus eller pancreas. Klassifikationen af papiltumorer hviler i stedet på en kombineret histologisk og makroskopisk vurdering, men dette vil kunne resultere i en positiv selektionsbias, da det generelt kan være svært at udpege udgangspunktet for større tumorer. I denne opgørelse var 67% i stadium II, og kun 44% havde spredning til lymfeknuder. Flere studier af papilcancer finder ligeledes kun lymfeknudeinvolvering hos 35-50% [1, 9, 10]. Både stadiefordeling og andelen af positive lymfeknuder svarer til en nylig dansk opgørelse af patienter med pancreascancer, hvor overlevelsen ligeledes svarer til den her fundne overlevelse [11]. Til sammenligning har en stor amerikansk og tysk opgørelse af pancreascancer fundet op til 90% patienter i stadium II og 70-78% med lymfeknudemetastaser, hvilket resulterede i en markant ringere overlevelse [12, 13]. Tidlig forekomst af symptomer i form af f.eks. ikterus kan være medvirkende til en tidligere diagnostik af patienter med papilcancer.

I Tabel 2 sammenlignes data fra dette studium med den foreliggende litteratur. De angivne arbejder er udvalgt som de nyeste og største, der beskriver isolerede og relevante data vedrørende papilcancere. Flere af de angivne studier beskæftiger sig ud over papilcancerne også med øvrige periampullære tumorer, men de angivne data er alle isolerede papilcancerdata (total n i parentes). Der er en betydelig spredning vedrørende den estimerede femårsoverlevelse (34-67%) [2, 6, 9, 10, 14], men overlevelsen i dette materiale ligger på niveau med den foreliggende litteratur. Generelt set synes femårsoverlevelse at indikere en øget chance for langtidsoverlevelse. Eksem-pelvis viser Riall et al i et studie fra 2006 en estimeret yderligere femårsoverlevelse på 66% for de patienter, der var i live fem år efter resektion [2].

Vi fandt, som forventet, en negativ prognostisk betydning af lymfeknudemetastasering, hvilket også genfindes i andre studier [1-3, 6, 7, 9, 15].

Konklusion

Den mediane overlevelse efter radikal resektion for PC var tæt på fem år, hvilket matcher internationale data. Der var signifikant forskel i overlevelsen mellem patienter med og uden lymfeknudemetastaser, og ubehandlede eller palliativt behandlede patienter levede mindre end fem måneder.

Summary

Treatment outcomes for patients with papilla of Vater cancer

Ugeskr Læger 2010;172(18):1361-1365

Introduction: Cancer of the papilla of Vater is a relatively rare disease. It is difficult to separate from other periampullary tumours at the time of diagnosis. Recent studies have shown that patients with cancer of the papilla tend survive longer than patients with pancreatic cancer and cancers of biliary and duodenal origin. The aim of this study was to compare our results with those reported in the international literature.

Material and methods: The study included all patients who were referred with cancer of the papilla to the Department of Surgical Gastroenterology, Odense University Hospital, between 1995 and 2005. The data were collected retrospectively from hospital and departmental databases.

Results: Among the 35 patients, 30 underwent operation. A total of 27 had a Whipple resection performed, 26 of whom w ere radical resections. Three patients had a palliative gastroenteroanastomosis performed. Postoperative mortality was 7%, and the 1, 3 and 5-year survival was 74%, 59% and 43%, respectively. Resected patients without lymph node involvement had an estimated 5-year survival of 58%.

Conclusion: The estimated 5-year survival of over 40% in resected patients was comparable with that reported in international studies. We found a significantly higher 5-year survival in patients without lymph node involvement, and the general prognosis for patients with cancer of the papilla was better than the prognosis reported for other periampullary tumours.

Sune Dahl, Organ- og Plastikkirurgisk AfdelingVejle Sygehus, 7100 Vejle.

E-mail: Sune.dahl@slb.regionsyddanmark.dk

Antaget: 30. oktober 2009

Først på nettet: 8. februar 2010

Interessekonflikter: Ingen