Betalactamantibiotika kan medføre øget blødningstendens

I 1970 blev det påvist, at betalactamantibiotika kan medføre øget blødningstendens. Over en periode på syv måneder har vi diagnosticeret tre tilfælde af formodet betalactaminduceret blødning hos patienter i højdosispenicillinbehandling for endokardit og septisk shock.

Sygehistorier

I: En 68-årig mand, nyligt hemikolektomeret, blev indlagt under diagnosen aortoendokardit. Patienten blev sat i behandling med gentamycin og penicillin 20 MIE pr. døgn. Tolv dage senere opstod der spontant epistaxis samt siveblødning fra cikatricen og esophagus, og dag 20 blødte patienten kraftigt fra stomien. Dag 21 blev den antibiotiske behandling suppleret med clarithromycin 1 g × 2 daglig og amoxicillin 0,5 g × 2 daglig på grund af ulcus. Screening for blødningstendens dag 24 viste kapillærblødningstid (simplate bleeding time (SBT)) > 30 min og manglende respons ved adenosindifosfat (ADP)-induceret trombocytaggregation. Ristocetininduceret trombocytaggregation var normal. Trombocytter: 305 × 109 pr. l. Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT): 61 sek. Penicillin blev erstattet med vancomycin. Herefter ophørte blødningen, og dag 29 fandtes normal ADP-induceret trombocytaggregation og SBT. Det laveste trombocyttal i forløbet var 199 × 109 pr. l. Serum (S)-carbamid og S-kreatinin var let forhøjet. Koagulationsparametre var ikke på noget tidspunkt sværere påvirket.

II: En 72-årig mand indlagdes under diagnosen aortaendokardit med svær aortaklapinsufficiens. Patienten blev sat i behandling med penicillin 5 MIE × 3 daglig og gentamycin 60 mg × 3 daglig og blev klapopereret tre dage senere. Efter operationen påbegyndtes antitrombotisk behandling med tinzaparin og warfarin. Efter 11 dages antibiotisk behandling udvikledes der makroskopisk hæmaturi hos patienten. Samme dag blev tinzaparin seponeret, og to dage senere blev warfarindosis mindsket og suppleret med acetylsalicylsyre 75 mg × 1 dgl. Der blev foretaget intravenøs urografi, som viste normale forhold. Screening for blødningstendens dag 20 viste SBT > 30 min og stærkt nedsat ADP-induceret trombocytaggregation. Acetylsalicylsyre blev seponeret, og der blev holdt pause med warfarin en dag. Penicillin blev erstattet med vancomycin 1 g × 2 daglig. Dag 25 ophørte hæmaturien, og der fandtes normal trombocytaggregationen og SBT. Trombocyttallet var ikke på noget tidspunkt under 200 × 109 pr. l. S-carbamid og S-kreatinin var let forhøjet. Koagulationsparametrene var ikke på noget tidspunkt væsentligt påvirkede.

III: En 62-årig mand overflyttedes til intensiv afdeling på mistanke om septisk shock. Patienten havde kronisk nyreinsufficiens og var nyligt hofteopereret og efterfølgende bypassopereret. Aftenen inden overflytningen havde patienten fået foretaget perikardiocentese, samt været i behandling med acetylsalicylsyre 150 mg × 1 og warfarin. Warfarin og acetylsalicylsyre seponeredes, og patienten blev sat i behandling med piperacillin 4.000 mg × 2, clarithromycin 500 mg × 2 og ciprofloxacin 200 mg × 2. Fra dag 1-3 efter start af antibiotika blødte patienten fra perikardiedrænet samt indstikssteder til et samlet blodtab på 3 liter. Dag 3 blev der foretaget screening for blødningstendens, og screeningen viste SBT > 30 min; ADP-induceret trombocytaggregation kunne ikke påvises. Ristocetininduceret trombocytaggregation var ikke påvirket. Herefter seponeredes piperacillin, og der blev givet trombocytkoncentrat og cyklokapron, hvorpå der opnåedes hæmostase.

Dag 11 måltes SBT til 4,5 min. På grund af overflytning til andet sygehus blev der ikke foretaget trombocytfunktionsundersøgelser. Det laveste trombocyttal i forløbet var 76 × 109 pr. l, S-kreatinin: 251 μM (60-130) og S-carbamid: 23,3 mM (2,5-7,5). Ved debut af blødning var international normalized ratio 2,1 og APTT 62 s (25-36); begge parametre faldt efterfølgende. Øvrige koagulationsparametre var ikke væsentligt påvirkede.

Diskussion

Penicillininduceret blødning blev første gang rapporteret i 1970 [1], men i de seneste 10-15 år har der været publiceret meget lidt om fænomenet. Herhjemme afspejler det formentlig, at de antibiotika, der har den mest udtalte trombocythæmmende effekt ikke har været anvendt ret meget. Det er dog værd at bemærke, at forbruget af piperacillin (sygehistorie 3) er stigende, og at dette præparat gives hyppigt til kirurgiske patienter.

Forlænget SBT er blevet rapporteret hos op til 70-73% [2, 4] og alvorlig blødning hos 13% [2] af de patienter, der er blevet behandlet med betalactamantibiotika. I andre studier har man påvist, at årsagen er en hæmning af trombocytfunktionen [3-5]. Den nedsatte trombocytfunktion skyldes formentlig en uspecifik hæmning af trombocyttens membranfunktion. Andre mekanismer gør sig imidlertid også gældende, herunder hæmning af tromboksansyntesen og hæmning på post receptor-niveau af den intracellulære stigning i calciumioner [5]. Erfaringer fra både in vitro- og in vivo-studier viser, at trombocythæmningen er dosisafhængig, og langt de fleste tilfælde af alvorlige blødninger er rapporteret hos patienter i højdosispenicillinbehandling eller hos patienter, der har nedsat nyrefunktion [3, 4]. Trombocytfunktionen kan være nedsat i op til 12 dage efter seponering af antibiotika [4], og i in vitro-studier er det vist, at hæmningen er irreversibel [5].

Selvom betalactamantibiotika-induceret blødningtendens er veldokumenteret, har det aldrig medført nogle generelle anbefalinger på området vedrørende forebyggelse og behandling. Årsagen er formentlig den, at de til dato mest anvendte trombocytfunktionstest (trombocytaggregationstest og SBT) er uegnede til screening og har en ringe prædiktiv værdi. I den kliniske dagligdag er det imidlertid værd at huske på, at betalactamantibiotika kan være en mulig årsag til uafklaret blødning hos patienter med uræmi eller hos patienter, der er i behandling med store doser antibiotika.

Korrespondance til: Martin Mellerup, Kardiologisk Afdeling P, Amtssygehuset i Gentofte. DK-2900 Hellerup. E-mail: mame@gentoftehosp.kbhamt.dk

Antaget: 18. oktober 2004

Interessekonflikter: In gen angivet