Betydning af fysisk aktivitet for knoglemasse og frakturrisiko hos patienter med reumatoid artrit

Patienter med reumatoid artrit har lav knoglemasse (bone mineral density) og mindst tofold øget risiko for osteoporotisk fraktur. Årsagen menes at være en kombination af den inflammatoriske proces i sig selv, behandling med glukokortikoider og reduceret fysisk aktivitet. Kun få studier har imidlertid belyst værdien af fysisk aktivitet for bone mineral density hos patienter med reumatoid artrit. I tværsnitsundersøgelser er der fundet sammenhæng mellem bone mineral density og indirekte mål for fysisk aktivitet, fx muskelstyrke og selvrapporteret aktivitets- og funktionsniveau. I de tre foreliggende randomiserede, kontrollerede studier er der ikke påvist nogen effekt af træning. Betydningen af fysisk aktivitet for frakturrisiko er kun berørt i enkelte tværsnitsundersøgelser; resultaterne herfra er inkonklusive. Om træning kan reducere forekomsten af frakturer er ikke undersøgt.

Der er altså ingen evidens for, at fysisk træning kan forebygge knogletab og reducere frakturrisikoen hos patienter med reumatoid artrit. Man ved dog, at knoglemassen tabes hurtigt under immobilisation, som derfor bør undgås.

Inden for de senere år har flere randomiserede, kontrollerede undersøgelser vist, at regelmæssig vægtbelastende træning gennem et til to år kan øge knoglemassen (bone mineral density [BMD] g/cm2 ) med nogle få procent hos raske præmenopausale kvinder og mindske det aldersrelaterede tab af knoglemasse tilsvarende hos raske postmenopausale kvinder (1-3). Hvor meget mangeårig træning øger knoglemassen er ikke undersøgt under kontrollerede forhold, men det er muligt, at raske kvinder ved livslang regelmæssig træning kan reducere det aldersrelaterede knogletab betydeligt. Mekanismen er ikke afklaret, men en hypotese er, at mekanisk belastning af knoglevævet inducerer ændringer i vævets piezoelektriske potentialer, hvilket fører til stimulation og suppression af hhv. osteoblaster og osteoklaster med deraf følgende øget knogleformation og nedsat knogleresorption (4).

Den positive effekt af træning afhænger af, i hvilken grad knoglerne belastes af kroppens vægt under træningen. Det muskeltræk, der udøves på knoglerne under aktivitet, spiller måske også en rolle (5). Vægtbelastning er særlig udtalt ved fx hop, dans, løb og specielt ved vægtløftning, som i denne sammenhæng traditionelt anses for at være den optimale form for træning. Ved fx skiløb og cykling er vægtbelastningen mindre udtalt, og den mangler ved svømmetræning, som ikke øger knoglemassen (6).

Flere epidemiologiske undersøgelser har vist, at fysisk aktivitet mindsker risikoen for osteoporotisk fraktur (7), men interventionsstudier mangler.

Reumatoid artrit (RA) er karakteriseret ved, at smerter, nedsat muskelstyrke og ledforandringer begrænser det daglige funktionsniveau. Det er velkendt, at BMD er nedsat hos patienter med RA (8-10). Årsagen menes at være sygdommen i sig selv via osteoklastaktiverende cirkulerende cytokiner (fx TNF-α og interleukin 17) (11) og behandling med glukokortikoider (12); desuden angives ofte mangel på fysisk aktivitet (13, 14). Hos patienter med RA er prævalensen af osteoporose (defineret som BMD 2,5 standarddeviation under gennemsnittet for unge raske) i columna og collum femoris ca. dobbelt så høj som hos raske personer, men afhænger bl.a. af sygdomsvarighed og steroidforbrug (15). Risikoen for fraktur i columna og collum femoris hos patienter med RA er øget med en faktor to eller mere i forhold til raske (16-18). Risikoen for fraktur i distale underarm er også øget, men nok i lidt mindre grad (16).Behandlingsindikationen følger retningslinjerne for raske, men er dog mindre konservativ for steroidbehandlede patienter.

Det vil i det følgende blive belyst, om der er evidens for, at fysisk aktivitet har betydning for knoglemasse og frakturrisiko hos patienter med RA. Oversigtsartiklen er baseret på en litteratursøgning i MEDLINE (1966-januar 2002).

BMD og fysisk aktivitet
Tværsnitsstudier

Antallet af studier er beskedent, og der findes kun studier, hvor knoglemassen er blevet sammenholdt med indirekte mål for fysisk aktivitet, herunder selvrapporteret grad af fysisk aktivitet bedømt ved fx Framingham aktivitetsindekset (14), selvrapporteret funktionsniveau vurderet ved fx Health Assessment Questionnaire (HAQ)-score (13) og funktionsniveau klassificeret af observatøren ved brug af fx Steinbrocker-indekset (19). Desuden har muskelstyrke, som kan bestemmes kvantitativt ved fx isokinetisk dynamometri, været anvendt som indirekte mål for graden af fysisk aktivitet (20). Da man forestiller sig, at knoglemassen er bestemt af både intensiteten, varigheden og arten af nuværende og tidligere fysisk aktivitet, er det selvsagt yderst simplificeret at kvantificere graden af aktivitet ved hjælp af et enkelt indeks. De fundne sammenhænge mellem knoglemasse og muskelstyrke eller fysisk aktivitet har i alle tilfælde været svage og er i øvrigt beregnet uden hensyntagen til køn og menopauseforhold.

Knoglemasse og muskelstyrke

Häkkinen et al (20) fandt hos patienter med tidlig RA, at BMD i collum femoris, men ikke i columna lumbalis, korrelerede signifikant med isokinetisk knæ- og rygekstensorstyrke. Disse korrelationer var imidlertid ikke korrigerede for selv simple kovariabler som alder, højde, vægt og sygdomsvarighed. Der er rapporteret om korrelationer mellem gribestyrke og BMD udtrykt som z-scores (alderskorrigeret BMD) i hånd og underarm (9). Kvantitativ UL-scanning med bestemmelse af speed of sound (SOS), m/s, og broadband ultrasound attenuation (BUA), dB/MHz, er en relativ ny metode til vurdering af knoglemasse og kvalitative knogleegenskaber (8). Der er beskrevet signifikant korrelation mellem SOS målt i phalanges og gribestyrke (21), men også her manglede der korrektion for kovariabler. I en nyere undersøgelse af kvindelige patienter, der havde en gennemsnitlig sygdomsvarighed på ti år, korrelerede BMD i collum femoris samt SOS og BUA målt i hælknoglen, men ikke BMD i den distale underarm eller columna lumbalis, med isokinetisk knæekstensorstyrke uafhængigt af adskillige kovariabler (22). Korrelation mellem BMD og muskelstyrke er ikke ensbetydende med en kausal sammenhæng. Genetiske forhold vil i teorien kunne påvirke de to variabler i samme retning og dermed bidrage til en positiv association.

Knoglemasse og fysisk aktivitet

Antallet af studier er beskedent. Der er bl.a. fundet sammenhæng mellem knoglemineralindholdet (bone mineral content [BM C]) i den distale underarm og graden af funktionstab (Steinbrocker-indekset) (19), mellem BMD i collum femoris og selvrapporteret grad af fysisk aktivitet (Framingham-aktivitetsindekset) (14) og mellem BMD i collum femoris og columna lumbalis og HAQ-score (23). Andre har fundet sammenhæng mellem BMD i collum femoris og HAQ-score, men ikke mellem HAQ-score og BMD i columna lumbalis (13, 15). I disse studier er der korrigeret for en lang række kovariabler.

Prospektive, ukontrollerede studier

Der findes kun ganske få prospektive, ukontrollerede studier. Der er fundet association mellem tab af knoglemasse i distale radius og selvrapporteret fysisk aktivitet (Framingham-aktivitetsindekset) hos ikkesteroidbehandlede patienter (24). Gough et al (10) påviste en signifikant sammenhæng mellem HAQ-score og ændringer i BMD i collum femoris og columna lumbalis hos patienter med tidlig RA, mens Shenstone et al (25) ikke var i stand til at påvise en sådan sammenhæng. I et nyligt publiceret studie, hvor patienter med tidlig RA blev fulgt i flere år, kunne man ikke påvise en sammenhæng mellem ændringer i collum femoris-BMD og HAQ-score eller »vægtbelastning« (kropsvægt multipliceret med estimeret tid anvendt på gang). I en subpopulation af postmenopausale kvinde var ændringer i BMD dog korreleret med »vægtbelastning«, men ikke med HAQ-score (26), se Boks 1.

Randomiserede, kontrollerede studier

Der er foretaget tre interventionsstudier, som her vil blive omtalt nærmere. Hos patienter med tidlig RA og kun let reduceret funktionsniveau havde et 12- og 24-måneders træningsprogram (øvelser med håndvægte i liggende stilling eller med elastikbånd) ingen sikker betydning for BMD i collum femoris og columna lumbalis. Der var dog en tendens til en positiv effekt. Muskelstyrken øgedes betydeligt og funktionsniveauet bedredes. I begge studier trænede patienterne hjemme i 45 minutter to gange om ugen. Begge studier omfattede 70 personer; hhv. 7% og 9% gennemførte ikke (27, 28). Resultaterne skal fortolkes med varsomhed: Patienterne repæsenterede kun den subpopulation af patienter, som har tidlig RA. De fleste havde normal BMD. Data er opgjort samlet for mænd, præ- og postmenopausale kvinder. Dertil kompliceres datafortolkningen af, at de patienter, som fik påvist osteoporose ved studiets start, blev sat i behandling med bisfosfonat (28). Desuden bestod træningen af øvelser uden vægtbelastning, og supervision manglede. Endelig får man indtryk af, at der ikke er tale om to selvstændige studier, men om publikation af data fra hhv. 12- og 24-måneders followup. Boks 1

I det tredje interventionsstudie havde et 12-måneders program med aerobics og styrketræning med vægte én time tre gange om ugen ingen effekt på BMD i collum femoris og columna lumbalis hos prednisolonbehandlede patienter med begrænset funktionstab. Der var dog også her en tendens til en positiv effekt, men kun på BMD i columna lumbalis. I en kontrolgruppe blev der givet prednisolonbehandling, i en anden ikke. Studiet omfattede i alt 53 kvinder; 28% gennemførte ikke (29). Resultatet er bl.a. kompromitteret af det begrænsede antal patienter og det relativt kortvarige træningsforløb. Heller ikke i dette studie blev der skelnet mellem mænd, præmenopausale og postmenopausale kvinder.

Frakturrisiko og fysisk aktivitet

Der findes kun få studier og resultaterne er ikke entydige. Graden af fysisk aktivitet er indirekte bestemt, evt. ved hjælp af ikkevaliderede metoder. I en større tværsnitsundersøgelse af over 1.000 patienter blev der efter korrektion for mange kovariabler fundet en sammenhæng mellem generel frakturrisiko og et aktivitetsindeks (ikke defineret) samt selvrapporteret fysisk aktivitet (timer i aktivitet per dag) (30). I en lignende undersøgelse blev der fundet sammenhæng mellem forekomsten af lumbal kompressionsfraktur og HAQ-score (23). Forekomsten af collum femoris-frakturer var ikke associeret med funktionsniveau bedømt ved et ADL-indeks (31). Der kunne heller ikke påvises en sammenhæng mellem frakturrisiko og en uklart defineret score for aktivitets- og funktionsniveau (16). Det er endnu ikke i interventionsstudier undersøgt om fysisk træning kan reducere antallet af frakturer hos patienter med RA.

Diskussion

Tværsnitsstudier har vist en sammenhæng mellem BMD og indirekte mål for fysisk aktivitet hos patienter med RA, men i de tre kontrollerede undersøgelser, der foreligger, havde træning ingen effekt på BMD. Betydningen af fysisk aktivitet for frakturrisiko er belyst i enkelte tværsnitsstudier, som har givet divergerende resultater, men ikke under kontrollerede forhold.

Selv hos raske er gevinsten ved træning beskeden. Man kan derfor spørge, om det overhovedet er realistisk at forestille sig, at patienter med RA er i stand til at træne på et niveau, der medfører signifikant reduktion af det alders- og sygdomsrelaterede og prednisoloninducerede knogletab. Der kræves formentlig mindst en times træning to gange om ugen, og den vundne knoglemasse mistes hurtigt i perioder, hvor der ikke trænes (32). Individer med funktionelle handicap, ledsmerter og recidiverende sygdomsaktivitet vil næppe kunne honorere kravet om mangeårig regelmæssig træning, som ydermere skal være vægtbelastende. Træning i bassin fremhæves ofte som særlig fordelagtig for denne patientgruppe, da vægtbelastning af skrøbelige ledstrukturer herved minimeres (33).

Betydningen af fysisk træning for knoglemassen hos patienter med RA er således tvivlsom, men fra studier af andre patientkategorier ved man, at perioder med immobilisation medfører hurtigt knogletab, som efterfølgende kun vanskeligt genvindes. For eksempel reduceres knoglemassen i columna lumbalis med ca. 1% om ugen under sengeleje, men der vindes kun ca. 1% om måneden, når almindelig aktivitet genoptages (34). Ved langvarig dysfunktion af en ekstremitet kan tabet af knoglemasse være endnu mere udtalt (35). Endelig er reduceret fysisk aktivitet forbundet med øget faldrisiko. Der foreligger ingen studier af denne sammenhæng hos patienter med RA, men i epidemiologiske undersøgelser har man vist, at fald- og frakturrisiko er stærkt associeret med lav muskelstyrke og dårlig balance (36), og i en metaanalyse har man vist, at fysisk træning kan reducere faldrisikoen hos ældre (37). Mange patienter med RA kan i løbet af få ugers træning øge muskelstyrken betydeligt (38).

Motivationen for træning hos den enkelte patient vil være kraftigt udfordret af de veldokumenterede muligheder for medikamentel forebyggelse og behandling af osteoporose, herunder glukokortikoidinduceret osteoporose, med hormonel substitutionsterapi (39) og bisfosfonater (40).

Konklusion

Der er ingen evidens for, at træning kan forebygge knogletab og reducere frakturrisikoen hos patienter med RA, men de foreliggende data er få og inkonklusive. Fra studier af personer med andre lidelser ved man, at knoglemassen tabes hurtigt under immobilisation, som derfor bør undgås.

Summary

Influence of physical activity on bone mass and fracture risk in patients with rheumatoid arthritis.

Ugeskr Læger 2002; 164: 4528-31.

Subjects with rheumatoid arthritis (RA) have reduced bone mineral density (BMD) and at least a twofold increased risk of osteoporotic fractures. Several factors, including the inflammatory process itself, treatment with glucocorticoids, and physical inactivity have been suggested as being implicated in the aetiology. Only a few studies, howeve r, have examined the value of physical activity for the maintenance of BMD in RA. Cross-sectional studies have shown associations between BMD and indirect measures of physical activity, such as muscle strength and a self-reported degree of physical activity and functional capacity. Only three randomised controlled trials have been performed and none of these were able to demonstrate that exercise had an effect on BMD. Whether physical activity is associated with a reduced risk of fracture has only been addressed in a few cross-sectional studies, which yielded conflicting results, and has not yet been examined in longitudinal trials. Consequently, there is no evidence that physical exercise reduces bone loss and risk of fracture in RA. It is well-known, however, that immobilisation leads to rapid bone loss and should therefore be avoided.

Ole Rintek Madsen, Forårsvej 26, DK-2920 Charlottenlund. E-mail: rintek@dadlnet.dk

Antaget den 6. maj 2002.

Amtssygehuset i Herlev, reumatologisk afdeling E107.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 40 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatteren.

1. Kelley GA. Exercise and regional bone mineral density in postmenopausal women. Am J Phys Med Rehabil 1998; 77: 76-87.
2. Bérard A, Bravo G, Gauthier P. Meta-analysis of effectiveness of physical activity for the prevention of bone loss in postmenopausal women. Osteoporosis Int 1997; 7: 331-7.
3. Wallace BA, Cumming RG. Systematic review of randomized trials of the effect of exercise on bone mass in pre- and postmenopausal women. Calcif Tis Int 2000; 67: 10-8.
4. Duncan RL. Transduction of mechanical strain in bone. ASGSB Bull 1995; 8: 49-62.
5. Madsen OR, Schaadt O, Bliddal H, Egsmose C, Sylvest J. Relationship between quadriceps strength and bone mineral density of the proximal tibia and distal forearm in women. J Bone Miner Res 1993; 12: 1439-44.
6. Madsen OR, Hartkopp A, Sylvest J, Sørensen OH. Bone density, regional lean mass and muscle strength in female athletes exposed to different skeletal loading patterns. Eur J Exp Musculoskel Res 1995; 4: 117-24.
7. Høidrup S, Sørensen TI, Stroger U, Lauritzen JB, Scroll M, Grønbæk M. Leisure-time physical activity levels and changes in relation to risk of hip fracture in men and women. Am J Epidemiol 2001; 154: 60-8.
8. Madsen OR, Egsmose C, Hansen B, Sørensen OH. Soft tissue composition, quadriceps strength, bone quality and bone mass in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 27-32.
9. Hansen M, Flurescu A, Stoltenberg M, Pødenphant J, Pedersen-Zbinden B, Hørslev-Petersen K. Bone loss in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1996; 25: 367-76.
10. Gough A, Lilley J, Ayre S, Holder RL, Emery P. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344: 23-7.
11. Kotake S, Udagawa N, Takahashi N, Matsuzaki K, Itoh K, Ishiyama S et al. IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is a potent stimulator of osteo-clastogenesis. J Clin Invest 1999; 103: 1345-52.
12. Hall GM, Daniels M, Doyle DV, Spector TD. The effect of rheumatoid arthritis and steroid therapy on bone density in postmenopausal women. Arthritis Rheum 1993; 36: 1510-6.
13. Laan RF, Buijs WC, Verbeek AL, Draad MP, Corstens FH, van de Putte LB. Bone mineral density in patients with recent onset rheumatoid arthritis: influence of disease activity and functional capacity. Ann Rheum Dis 1993; 52: 21-6.
14. Sambrook PN, Eisman JA, Champion GD, Yeates MG, Pocock NA, Eberl S. Determinants of axial bone loss in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987; 30: 721-8.
15. Haugeberg G, Uhlig T, Falch JA, Halse JI, Kvien TK. Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 522-30.
16. Hooyman JR, Melton LJ III, Nelson AM, O'Fallon WM, Riggs BL. Fractures after rheumatoid arthritis. A population-based study. Arthritis Rheum 1984; 27: 1533-61.
17. Spector TD, Hall GM, McKloskey EV, Kanis JA. Risk of vertebral fracture in women with rheumatoid arthritis. BMJ 1993; 306: 558.
18. Huusko TM, Korpela M, Karppi P, Avikainen V, Kautiainen H, Sulkava R. Threefold increased risk of hip fractures with rheumatoid arthritis in central Finland. Ann Rheum Dis 2001; 60: 521-2.
19. Als OS, Gotfredsen A, Riis B, Christiansen C. Are disease duration and degree of functional impairment determinants of bone loss in rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 1985; 44: 406-11.
20. Häkkinen A, Sokka T, Kotaniemi A, Paananen ML, Mälkiä M, Kautiainen H. Muscle strength characteristics and central bone mineral density in women with recent onset rheumatoid arthritis compared with healthy controls. Scand J Rheumatol 1999; 28: 145-51.
21. Njeh CF, Boivin CM, Gough A, Hans D, Srivastav SK, Bulmer N et al. Evaluation of finger ultrasound in the assessment of bone status with application of rheumatoid arthritis. Osteoporos Int 1999; 9: 82-90.
22. Madsen OR, Sørensen OH, Egsmose C. Bone quality and bone mass as assessed by quantitative ultrasound and dual energy X-ray absorptiometry in women with rheumatoid arthritis: relationships with quadriceps strength. Ann Rheum Dis 2002; 61: 325-9.
23. Sinigaglia L, Nervetti A, Mela Q, Bianchi Q, Del Puente A, Di Munno O. Italian Study Group on Bone Mass in Rheumatoid Arthritis. A multicenter cross sectional study on bone mineral density in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000; 27: 2582-9.
24. Shawe D, Hesp R, Gumpel JM, Sambrook PN, Reeve J. Physical activity as a determinant of bone conservation in the radial diaphysis in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1993; 52: 579-81.
25. Shenstone BD, Mahmoud A, Woodward R, Elvins D, Palmer R, Ring EF et al. Longitudinal bone mineral density changes in early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1994; 33: 541-5.
26. Kroot EJ, Niewenhuizen MG, de Wall Malefijt MC, van Riel PL, Pasker-de Jong PC, Laan RF. Change in bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis during the first decade of disease. Arthritis Rheum 2001; 44: 1254-60.
27. Häkkinen A, Sokka T, Kotaniemi A, Kautiainen H, Jappinen I, Laitinen L. Dynamic strength training in patients with early rheumatoid arthritis increases muscle strength but not bone mineral density. J Rheumatol 1999; 26: 1257-63.
28. Häkkinen A, Sokka T, Kotaniemi A, Hannonen P. A randomized two-year study of the effects of dynamic strength training on muscle strength, disease activity, functional capacity, and bone mineral density in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001; 44: 515-22.
29. Westby MD, Wade JP, Rangno KK, Berkowitz J. A randomized controlled trial to evaluate the effectiveness of an exercise program in women with rheumatoid arthritis taking low dose prednisone. J Rheumatol 2000; 27: 1674-80.
30. Michel BA, Bloch DA, Wolfe F, Fries JF. Fractures in rheumatoid arthritis: an evaluation of associated risk factors. J Rheumatol 1993: 20: 1666-9.
31. Cooper C, Coupland C, Mitchell M. Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture. Ann Rheum Dis 1995; 54: 49-52.
32. Dalsky GP, Stocke KS, Ehsani AA, Slatopolsky E, Lee WC, Birge SJ. Weight-bearing exercise training and lumbar bone mineral content in postmenopausal women. Ann Intern Med 1988; 108: 824-8.
33. Bartels EM, Lund H, Danneskiold-Samsøe B. Bassintræning ved reumatoid artrit. Ugeskr Læger 2001; 163: 5507-13.
34. Krølner B, Toft B. Vertebral bone loss: an unheeded side effect of therapeutic bedrest. Clin Sci 1983; 4: 537-40.
35. Petersen MM, Gehrchen PM, Nielsen PK, Lund B. Loss of bone mineral of the hip assessed by DEXA following tibial shaft fract