Betydning af hiv for knogletæthed

Infektion med hiv fører til progredierende immundefekt, øget risiko for opportunistiske infektioner og død. Kombinations-antiretroviral behandling, som blev indført i midten af 1990’erne, revolutionerede hiv-behandlingen. Således nærmede den forventede levealder sig den for baggrundsbefolkningen [1]. Aldersrelaterede sygdomme, såsom hjerte-kar-sygdom, nyresygdom, cancer og osteoporose, udgør derfor et stigende problem hos hiv-smittede personer.

I flere studier har man fundet højere forekomst af osteopeni/osteoporose og frakturer blandt hiv-smittede personer end i baggrundsbefolkningen [2, 3]. Formålet med denne statusartikel er at beskrive den eksisterende viden på området, udrednings- og behandlingsstrategier, diskutere, inden for hvilke områder der mangler viden, samt anvise perspektiver for fremtidig forsk-ning.

HIV-INFEKTION OG DEN ALDRENDE HIV-POPULATION

I Danmark lever ca. 5.000 personer med hiv, knap halvdelen af dem er ≥ 50 år. Majoriteten er velbehandlede på antiretroviral behandling [1]. På baggrund af data fra et hollandsk studie estimeres det, at i 2030 vil andelen af hiv-smittede personer ≥ 50 år være > 70%, og
af disse vil > 80% have mindst én livsstilssygdom [4].

OSTEOPOROSE

Osteoporose er en udbredt sygdom. I Danmark skønnes op mod 500.000 personer at have osteoporose, heraf er dog kun omkring halvdelen diagnosticeret [5]. Man bør få mistanke om diagnosen ved lavenergifraktur
på et af de karakteristiske steder: hofter, proksimale/distale overekstremiteter eller columna. Diagnostisk bruges måling af knogletæthed (BMD) vha. en dual X-ray absorptiometry (DXA)-skanning, hvor en T-score ≤ –2,5 i enten hofteregion eller lumbalcolumna er diagnostisk for osteoporose [6]. Ved osteopeni er T-scoren –2,5-–1 [6]. T-score er afvigelse i antal standarddeviationer fra en rask, kønsmatchet, 25-årig person [6].
Z-score er afvigelse i antal standarddeviationer fra alders- og kønsmatchede værdier og bruges mest hos unge [6]. Morbiditet og mortalitet efter både hofte- og columnafraktur er høj, og omkostningerne for individet og samfundet er betydelige – i 2011 kostede osteoporotiske frakturer således det danske samfund ca. 12 mia. kr. [7].

OSTEOPOROSE OG HIV

Det er efterhånden anerkendt, at hiv-smittede personer har en øget forekomst af lav BMD i sammenligning med baggrundsbefolkningen [3, 8]. Kendte risikofaktorer for lav BMD er lavt BMI, høj alder, kvindeligt køn, rygning og europæisk etnicitet [2]. Derudover lader det til, at såvel hiv-infektionen i sig selv som den antiretrovirale behandling bidrager til et fald i BMD [9, 10]. Det er påvist in vitro, at hiv-infektion hæmmer osteoblastfunktionen og øger osteoklastaktiviteten ved at hæmme differentiering af osteoblaster og øge ekspressionen af receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand [9], som er en vigtig osteoklastaktivator [9]. Det kroniske inflammatoriske stadie induceret af hiv-infektionen bidrager til et fald i BMD. Flere proinflammatoriske cytokiner er associeret med en øget knogleresorption, og hiv-infektion inducerer øgede cytokinkoncentrationer med 40-60% [11].Længere varighed af hiv-infektion er associeret med lavere BMD [9, 11].

Et internationalt studie med > 400 behandlingsnaive hiv-smittede personer viste en lav prævalens af osteoporose (1,9%), mens osteopeni blev fundet hos 35% af deltagerne [12]. Gennemsnitsalderen var blot 34 år, og 26% af deltagerne var kvinder [12]. Man fandt ingen association mellem cluster of differentiation (CD)4-celletal og BMD, men længere varighed af hiv-infektion var associeret med lavere hofte-BMD [12].
I et engelsk studie med 168 hiv-smittede mænd (medianalder 45 år, 20% behandlingsnaive) fandt man, at 12% havde osteoporose og 58% osteopeni [10]. Det er også værd at bemærke, at man i flere studier med ikke-hiv-smittede mænd, som havde sex med mænd (som følges, fordi de har høj risiko for hiv-smitte), har påvist højere forekomst af lav BMD end hos baggrundsbefolkningen [13, 14], hvilket understreger betydningen af livstilsrelaterede risikofaktorer, herunder lavere BMI og rygning.

KNOGLETÆTHED OG HIV-BEHANDLING

I flere studier har man samstemmende påvist, at der sker et accelereret knogletab i de første 6-12 måneder efter initiering af antiretroviral behandling [9, 15-18]. Mekanismerne bag dette kendes ikke fuldt ud, men niveauet af markører for både knogleresorption og knogleformation er markant forhøjede i de første måneder efter behandlingsstart som udtryk for øget knogleomsætning [15, 19]. Markørerne for knogleresorption stiger først, hvorefter markørerne for knogleformation stiger, hvilket giver anledning til et katabolisk vindue med accelereret fald i BMD. Graden af immundefekt og hermed graden af immunrekonstitution har betydning for, hvor udtalt knogletabet bliver [9]. Derudover har flere studier vist, at et lavt CD4-celletal ved påbegyndelse af behandlingen er associeret med større fald i BMD [20].

Behandling med visse antiretrovirale lægemidler er forbundet med et større fald i BMD, og især tenofovirdisoproxil (en nukleotid revers transkriptaseinhibitor) er påvist at medføre et større fald i BMD end andre antiretrovirale lægemidler [16-18]. Det er desuden
påvist, at tenofovirdisoproxil har en negativ effekt på knoglemasse hos hiv-eksponerede ikke-hiv-smittede personer [13]. Et studie med 498 hiv-negative personer, som blev randomiseret til enten forebyggende behandling mod hiv eller placebo, viste et statistisk signifikant fald i BMD i både hofterne og columna hos den gruppe, som fik antiretroviral behandling [13]. Ophør af tenofovirdisoproxilbehandling medfører dog en stigning i BMD hos både hiv-smittede og hiv-negative personer [13]. Også proteaseinhibitorer er blevet associeret med fald i BMD [21].

I et nyligt publiceret studie med knap 400 inkluderede personer, hvoraf lidt under halvdelen var hiv-smittede, fandt man over en treårig periode ingen signifikant forskel i longitudinelt BMD-fald mellem hiv-smit-
tede og hiv-negative personer [22]. Dog var faldet i BMD større blandt personer i den subgruppe af hiv-smittede, som havde påbegyndt i antiretroviral behandling inden for tre måneder før eller efter studiestart, og baseline-BMD var lavere i gruppen af hiv-smittede personer end i den hiv-negative gruppe [22].

FRAKTURRISIKO OG HIV

Endnu vigtigere end den øgede forekomst af lav BMD er det faktum, at frakturrisikoen for hiv-smittede personer er større end for hiv-negative personer [23-25].
Et dansk studie med 5.306 hiv-smittede personer og 26.530 kontrolpersoner viste, at frakturrisikoen især var øget for lavenergifrakturer med en incidensrate på 7,4/1.000 personår hos hiv-smittede og 4,8/1.000 personår i en køns- og aldersmatchet kontrolgruppe [23]. Et stort internationalt studie viste desuden, at frakturrisikoen stiger ved brug af tenofovirdisoproxil [26].

FOREBYGGELSE, DIAGNOSTICERING, MONITORERING OG BEHANDLING AF OSTEOPOROSE
HOS HIV-SMITTEDE PERSONER

Der bør være fokus på forebyggelse af lav BMD hos hiv-smittede personer. Tidlig opsporing af hiv-infektion og umiddelbar påbegyndelse af antiretroviral behandling (dvs. ikke afventning af fald i CD4-tal) er generelt tilrådet og giver en yderligere fordel gennem at minimere det initiale knogletab efter pågebyndelse af antiretroviral behandling. Rådgivning om rygestop og den gavnlige effekt af vægtbærende fysisk aktivitet er vigtig.
Ældre hiv-smittede personer bør tilrådes tilskud af calcium og D-vitamin, ligesom man bør begrænse brugen af medicin, der øger risikoen for osteoporose [27].

I 2015 publicerede 34 hiv-specialister fra 16 lande anbefalinger til udredning og behandling af osteoporose hos hiv-smittede personer [28]. De anbefaler, at BMD vurderes ved DXA-skanning hos alle hiv-smittede personer, som har høj risiko for lavenergifraktur (inklusive tidligere lavenergifrakturer, behandling med systemisk glukokortikoid > 3 måneder eller høj risiko for fald) [28]. Desuden anbefaler de, at mænd ≥ 50 år og postmenopausale kvinder får BMD vurderet ved en DXA-skanning [28]. Hvis der konstateres osteoporose, bør bisfosfonatbehandling initieres i henhold til de gængse retningslinjer. I øvrige tilfælde anbefales en ny DXA-skanning inden for 1-5 år, afhængigt af T-score [28]. The European AIDS Clinical Societys retningslinjer er på linje med disse anbefalinger (Tabel 1) [27], dog med mindre faste vejledninger hos mænd i 50-års alderen og postmenopausale kvinder. Endvidere anbefales det, at man er meget opmærksom på de klassiske risikofaktorer. Andre indikationer for osteoporosescreening hos hiv-smittede personer bør følge retningslinjerne for den almindelige befolkning [2].

I nogle studier har man set på osteoporoseforebyggende behandling ved påbegyndelsen af antiretroviral behandling og fået interessante resultater [19, 29]. I et placebokontrolleret studie undersøgte man effekten af tilskud af calcium og D-vitamin ved påbegyndelsen af antiretroviral behandling. Man fandt, at forebyggende behandling med calcium og D-vitamin kunne reducere en del af det BMD-tab, som især ses i hofteregionen, når patienterne begynder at få antiretroviral behandling [29]. I et andet placebokontrolleret studie fandt man, at en enkelt infusion af 5 mg zoledronsyre ved påbegyndelsen af antiretroviral behandling forhindrede den inducerede knogleresorption [19].

PERSPEKTIVER

Der mangler fortsat forskning i ætiologi(erne) til osteoporose hos hiv-smittede personer, især i mekanismerne for det accelererede knogletab associeret med behandlingspåbegyndelse.

I et igangværende studie undersøges, om BMD-tabet ved initiering af antiretroviral behandling kan forhindres ved at behandle alle hiv-smittede personer med D-vitamin og calcium, ± alendronat [30].

Vores forskergruppe er i gang med et studie i hiv og osteoporose, hvor hiv-smittede personer får udført DXA-skanning hvert andet år i ti år, og der måles en række biomarkører for knogleomsætning mhp. at afdække patogenesen til knogleændringerne. Viden opnået i dette studie vil forhåbentlig kunne danne baggrund for vejledninger for, hvilke hiv-smittede personer der rutinemæssigt bør tilbydes DXA-skanning.

KONKLUSION

Hiv-smittede personer har en højere forekomst af lav BMD og frakturer end baggrundsbefolkningen, hvilket blandt andet kan forklares ved lavere BMI og højere frekvens af rygning i denne gruppe. Nedsat BMD ses især hos de personer, som har haft svær immundefekt med hiv-associeret sygdom, inden de begynder at få antiretroviral behandling. Hos hiv-smittede personer, som er i stabil antiretroviral behandling, er det aldersrelaterede tab af knoglemasse i samme størrelsesorden som hos hiv-negative, men der ses accelereret fald i BMD i det første år, efter at de er begyndt på antiretroviral behandling.

Fremtidens forskning bør især fokusere på patogenesen til og forebyggelsen af det accentuerede fald i BMD i forbindelse med påbegyndelse af behandling.

Der bør generelt være fokus på den øgede risiko for osteoporose blandt hiv-smittede personer, og for mænd ≥ 50 år og postmenopausale kvinder bør tærsklen for DXA-skanning være lav. Hvis der konstateres osteoporose, kan patienterne tilbydes bisfosfonatbehandling efter de samme retningslinjer, som gælder for baggrundsbefolkningen.

Korrespondance: Maria Wessman. E-mail: maria.krystyna.jakowlew.wessman@regionh.dk

Antaget: 13. juli 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. september 2017

Interessekonflikter: