Betydning af hyper- og hypoglykæmi for kognition og udvikling af demens hos patienter med type 2-diabetes

Type 2-diabetes (DM2) er associeret med en tilnærmelsesvis fordoblet risiko for at udvikle demens og en række kognitive forandringer [1-3]. Den eksakte patologiske baggrund for denne association er endnu ikke klarlagt. Cerebral insulinresistens, forekomst af hyper- og hypoglykæmi samt mikrovaskulære forandringer har sammen med al senere progression af neuroinflammation betydning for udviklingen af kognitive forstyrrelser, herunder vaskulær demens og Alzheimers sygdom (AD). DM2 har således en accelererende eller kausal betydning for udviklingen af demens.

I denne artikel afdækkes blodsukkerets betydning for nedsat kognition og udviklingen af demens hos patienter med DM2. Ved nedsat kognition forstås en svækkelse af mentale funktioner såsom hukommelse, koncentration, rumopfattelse, sprogfærdigheder og evnen til problemløsning.

BAGGRUND – FÆLLES MEKANISMER
FOR TYPE 2-DIABETES OG DEMENS

Insulinresistens og Alzheimers sygdom

AD er karakteriseret ved ophobning af amyloide plaques, hovedsageligt bestående af β-amyloid (Aβ) og neurofibrillære knuder dannet af hyperfosforyleret tauprotein [4-6]. Både insulinresistens og hyperinsulinæmi, der er karakteristisk for DM2, kan potentielt fremme taufosforylering og nedsætte Aβ-clearance med en øget risiko for AD til følge. Perifer insulinresistens er desuden korreleret til nedsat glukoseoptagelse i hjernen, hvilket er et karakteristisk fund ved AD [6], og administration af intranasal insulin medfører en forbedret kognition, der bl.a. er relateret til øget cerebral perfusion [7].

Vaskulære faktorer og demens

I klinikken overlapper AD og vaskulær demens. Vaskulær demens ses hyppigst på grund af mikroinfarkter i hjernen [4]. Både patienter med demens og patienter med DM2 har en ændret cerebral mikrovaskularisering [6], hvilket har betydning for både kortikal atrofi og nedsat kognition [3, 8-11].

Dysglykæmi og demens

Retinopati, der er en klassisk mikrovaskulær komplikation i forbindelse med DM2, kan afspejle ændringer i den cerebrale vaskulatur [4] og er i høj grad relateret til hyperglykæmi [11]. Graden af retinopati er associeret med nedsat kognition [4, 5, 12] og kortikal atrofi [11]. I et studie havde patienter med DM2 og samtidig retinopati 42% højere risiko for demens end patienter, der havde DM2 uden retionopati [12]. Hypoglykæmi er også associeret med cerebrale mikrovaskulære komplikationer [13]. Hypoglykæmi øger blodpladeaggregeringen og hæmmer fibrinbalancen [14].

Store glukosesvingninger har tilsyneladende en selvstændig betydning og medfører mere skade på
endotelceller end kronisk hyperglykæmi ved at øge
det oxidative stress [15].

Inflammation og oxidativt stress

Øget makrofagaktivitet, ophobning af misfoldede proteiner, øget oxidativt stress og inflammation ses hos både patienter med AD og patienter med DM2 og udgør mulige fælles patologiske mekanismer. Kronisk inflammation er korreleret med udviklingen af nedsat kognition og risikoen for, at der udvikles demens [5, 6]. Der er således flere fællesmekanismer for DM2 og demens. Sammenhængen er opsummeret i Figur 1.

DYSGLYKÆMI

Hyperglykæmi og kognitiv funktion

Akut moderat hyperglykæmi (10,5 mmol/l) hos patienter med dårligt reguleret DM2 (~ 75 mmol/mol) er ikke forbundet med kognitive forandringer, som euglykæmi (5 mmol/l) er [16]. Andre studier af højere glukoseniveauer tyder på, at der er en grænse på
ca. 15 mmol/l, over denne værdi medfører akut hyperglykæmi nedsat kognition [16]. DM2 og høje niveauer af glykeret hæmoglobin (HbA_1c) er associeret med nedsat kognition [7, 9, 11, 13, 17]. Der er i tværsnitsstudier bred evidens for, at hyperglykæmi hænger sammen med nedsat kognition.

I studiet ACCORD-MIND blev baseline-HbA_1c-niveauerne og resultaterne fra et kognitivt testbatteri sammenholdt. Resultaterne viste en sammenhæng mellem et forhøjet HbA_1c-niveau og nedsat kognitiv præstation inden for flere domæner [17]. Ligeledes har patienter med DM2 dårligere hukommelse,processeringshastighed og eksekutiv funktion end patienter, der
ikke har DM2 [7, 11, 13, 18]. Andre faktorer end hyperglykæmi i sig selv, f.eks. insulinresistens, kan være mekanismer, der medfører nedsat kognition [13, 17].
I longitudinelle studier er sammenhængen mindre tydelig. I en analyse af PROSPER og Rotterdamstudiet var højere fasteglukoseniveau associeret med et hurtigere fald i hukommelsestest, men ikke på andre kognitive domæner. Endvidere havde patienter med diabetes ikke en større reduktion i deres kognitive præstation end kontrolpersoner ved followup efter 3-4 år [13].
Et andet studie viste imidlertid mere cerebral atrofi og fald i kognition inden for eksekutiv funktion og hukommelse hos patienter med diabetes end hos personer uden diabetes efter tre års followup [9]. Der er således evidens for, at hyperglykæmi på længere sigt medfører negativ kognition.

Hyperglykæmi og udvikling af demens

Ud over svækket kognition og mere udtalt cerebral atrofi end hos raske kontrolpersoner [11] medfører diabetes en øget risiko for demens [1-3]. Hverken hypertension eller dyslipidæmi forværrer demensrisikoen hos patienter med diabetes [3]. Hos patienter med let kognitiv svækkelse (MCI) var fasteblodsukkerniveauer over 5,5 mmol/l associeret med større kognitivt fald, mindre hjernevolumen og en højere grad af AD ved
to års followup end hos patienter med MCI og lavere
fasteglukoseniveauer [8].

Hypoglykæmi og kognitiv funktion

Ved svær hypoglykæmi, som det ses ved insulinshock, er kognition og andre cerebrale funktioner åbenlyst afficerede, dette gælder såvel hos patienter med diabetes som hos raske [19]. Ved mild til moderat hypoglykæmi (glukoseniveauer omkring 3 mmol/l) hos raske og patienter med type 1-diabetes ses ligeledes signifikante kognitive deficit [20-22]. I et kohortestudie havde patienter med DM2 og tidligere hypoglykæmiske episoder en ringere kognitiv kapacitet ved baseline og followup (over fire år) end patienter, der havde DM2 uden hypoglykæmiske episoder [23]. Omvendt fører lavere baseline-kognition til en fordoblet risiko for hypoglykæmiske episoder [23, 24].

Hypoglykæmi og udvikling af demens

Flere studier har vist en sammenhæng mellem episoder af hypoglykæmi og demens [25, 26]. Blot et enkelt tilfælde af alvorlig hypoglykæmi er associeret med en 27% øget risiko for, at der udvikles demens hos patienter med DM2. Efter to eller flere episoder stiger den øgede risiko til 50% [25]. På årlig basis er hypoglykæmiske episoder hos patienter med DM2 associeret med en 2,39% øget risiko for at der udvikles demens [26].

Hypoglykæmi medfører neurologiske skader, herunder nervedød [27]. Hypoglykæmi, som beskrevet ovenfor, kan være en markør for demens hos patienter med DM2. Et multicenterkohortestudie viste, at patienter med DM2 og samtidig demens havde flere diabeteskomplikationer, herunder hypoglykæmiske episoder, end patienter med DM2 uden demens [10]. Sammenhængen mellem hypoglykæmi og demenstilstande er kompleks.

ANDEN DYSGLYKÆMI, GLUKOSEVARIABILITET

Kim et al har påvist en association mellem nedsat kognition og øget glukosevariabilitet [15], hvilket tyder på, at det er amplituden af glukoseudsving, der er afgørende for den nedsatte kognition, uafhængigt af HbA_1c-niveau, fasteglukoseniveau eller postprandialt glukoseniveau [28].

Øget glukosevariabilitet er desuden relateret til flere hypoglykæmiske episoder [29] og forværret nervedød hos kritisk syge patienter [30]. Betydningen af blodsukkersvingninger understreges af et observationelt tværsnitsstudie [18], hvor regionale reduktioner af hjernens volumen og nedsat kognition hos patienter med DM2 var stærkere associeret med glukosesvingninger end med hypoglykæmiske episoder eller kronisk hyperglykæmi.

Hos raske personer påvirker glukosesvingninger dog ikke de kognitive funktioner, og der mangler større prospektive studier til at understøtte betydningen af glukosevariabilitet for skader på hjernen og nedsat kognition [18].

KONKLUSION

Akut hypoglykæmi (værdier under 3-4 mmol/l) og akut hyperglykæmi over en vis grænse (formentlig omkring 15 mmol/l) medfører en akut nedsat kognition. Der er evidens for, at hypoglykæmi er en markør for nedsat kognition og udvikling af demens, herunder AD. Hyperglykæmi ved DM2 påvirker ligeledes risikoen for nedsat kognition og øger risikoen for både vaskulær demens og AD. Mekanismerne er ukendte, men hyperinsulinæmi og kronisk inflammation synes at spille en rolle.

Korrespondance: Helena Zander Wodschow.
E-mail: helenazw@outlook.com

Antaget: 23. oktober 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. december 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk