Content area

|
|

Betydningen af testikulær microlithiasis

Et eksempel på testikulær microlithiasis fundet ved ultralydskanning. Man har ikke kunnet vise, at antallet af mikroforkalkninger har betydning for patientens prognose.
Forfatter(e)
Mikkel Fode1, Aleksander Giwercman2, Rasmus Bisbjerg1 & Jens Sønksen1 1) Urologisk Afdeling, Herlev Hospital 2) Reproduktions-medicinskt Centrum, Skåne Universitets-sygehus Ugeskr Læger 2014;176:V02130145

Testikulær microlithiasis (TM) er mikroforkalkninger i testiklerne, påvist ved ultralydskanning. TM ses som intratestikulære højekkogene foci og er mistænkt for at være associeret til carcinoma in situ (CIS) og testiscancer. TM udgør således en klinisk udfordring og den optimale håndtering er genstand for diskussion.

DEFINITION

Generelt er der enighed om, at forkalkningerne ved TM skal være < 3 mm i diameter. Der har traditionelt været et krav om, at man ved TM skal have mindst fem foci i en testikel. I de senere år er det dog blevet anerkendt, at også færre foci kan have klinisk relevans. TM kan derfor inddeles i en »klassisk« og en »begrænset« form, idet forekomsten af 1-5 foci defineres som begrænset TM [1]. Forkalkningerne kan forekomme både uni- og bilateralt.

FOREKOMST

Forekomsten af TM i baggrundsbefolkningen er usikker. Det skyldes bl.a. forskelle i grupperne af undersøgte mænd, og at der ikke er enighed om den præcise definition af tilstanden. Kun i få studier har man beskæftiget sig med asymptomatiske mænd uden tegn på tesiscancer. Her har man fundet TM (defineret som > 5 forkalkede områder) hos 2,4% af de 17-42-årige tyrkiske soldater (n = 2.179) [2] og hos 5,6% i en gruppe af 18-35-årige amerikanske soldater (n = 1.504) [3]. Desuden har man i et retrospektivt tysk studie (n = 198) fundet, at 1,5% har > 5 forkalkede områder, mens endnu 1,5% har begrænset TM [4].

For forskellige former for testikulær patologi (smerte, udfyldning etc.) har man fundet prævalensrater mellem 0,7% i en serie, der inkluderede patienter med > 5 forkalkninger (n = 4.892) [5], og 18% i en serie, der inkluderede både den klassiske og den begrænsede form (n = 1.079) [6].

I studier, hvor man har undersøgt infertile mænd, angives der prævalensrater imellem 0,9% [7] og 20% [8], mens prævalensen hos mænd, der tidligere var blevet opereret for kryptorkisme er fundet at være mellem 2,8% [9] og 7% [10]. Endelig er forekomsten af mikroforkalkninger i patologiske præparater med testikulære germinalcelletumorer rapporteret at være helt op til 74% [11].

ÆTIOLOGI

Histologiske undersøgelser af testisvæv har vist, at forkalkningerne består af calciumhydroxyapatit og er lokaliserede i de testikulære tubuli [12]. Udfældningerne kan være omgivet af organelrester, glykogen og kollagenfibre. Derfor er der spekuleret over, om de opstår ved cellulær degeneration og apoptose kombineret med nedsat fagocytose af affaldsprodukterne [13]. Der er dog en vis usikkerhed forbundet med denne teori, idet der ikke nødvendigvis er sammenfald mellem ultrasonisk TM og histologiske fund af mikrolitter [14]. TM er blevet kædet sammen med komponenterne af det testikulære dysgenesesyndrom: infertilitet, kryptorkisme, testiscancer og CIS [15]. I den sammenhæng er det interessant, at man i en musemodel har påvist, at mangel på endokrin testosteronstimulation kan forårsage TM [16]. Sammenhængen kan muligvis have en genetisk baggrund, idet der er fundet en øget forekomst af TM hos familiemedlemmer til patienter med testiscancer [17].

PROGNOSE

Ovenstående har givet mistanke om, at TM udgør en risikofaktor for cancerudvikling. I forlængelse heraf er der foretaget tværsnitsundersøgelser, hvor malignitet hos mænd, som man havde mistanke om havde skrotal patologi og TM, beskrives. Her findes forekomsten af testiscancer at variere fra 6,2% til 46% [6, 18], hvilket er langt over forekomsten i baggrundsbefolkningen [19]. Samtidig har man i en metaanalyse fundet, at mænd, som var henvist til ultralydskanning pga. infertilitet eller mistanke om skrotal patologi havde en relativ risiko for cancer på 8,5 (95% konfidens-interval (KI): 4,5-16,1), hvis de samtidig havde TM [20]. Hvis man derimod ser på forekomsten af testiscancer i studier med asymptomatiske mænd, var der ingen sammenfald mellem TM og cancer ved første undersøgelse af i alt 140 patienter [2-4]. Et andet aspekt ved de omtalte studier er, at det i tværsnitsundersøgelser ikke er muligt at afgøre, om TM er en årsag til eller en konsekvens af canceren. Et mere reelt billede af risikoen fås ved at følge studiedeltagere over tid samt ved at undersøge forekomsten af CIS. CIS er betegnelsen for et asymptomatisk testiscancerforstadie lokaliseret i tubuli seminiferi, og man mener, at den opstår i fosterstadiet. Det antages, at alle former for germinalcelletestiscancere hos voksne forudgås af CIS, og at alle tilfælde af CIS før eller siden udvikler sig til cancer [21]. Den eneste måde at detektere CIS på er ved testisbiopsier, idet disse har en falsk negativ rate på 0,5% [22]. For at undgå cancerudvikling og samtidig sikre de bedst mulige funktionelle resultater, behandles unilateral CIS med orkiektomi, mens strålebehandling benyttes, hvis CIS er bilateral eller forekommer i den kontralaterale testikel hos en patient med unilateral cancer. Her gælder det, at strålebehandling praktisk talt altid udrydder spermatogenesen i den bestrålede testis, mens man ved stråling i modsætning til orkiektomi i de fleste tilfælde bevarer hormonproduktionen i Leydig-cellerne.

CANCERUDVIKLING OG TESTIKULÆR MICROLITHIASIS

Med hensyn til asymptomatiske mænd blev der foretaget varierende grader af opfølgning i de tre studier, der er beskrevet ovenfor [2-4]. De tyrkiske soldater blev fulgt gennem 12 måneder, og blandt de 53 mænd med TM var der ingen, der fik cancer. I det amerikanske studie fulgte man 63 mænd med TM i ca. fem år og fandt, at én af disse mænd fik testiscancer efter 64 måneders opfølgning [23]. I det sidste studie var opfølgningsdata kun tilgængelig for to såkaldt asymptomatiske mænd med TM [4]. I løbet af 3-5 år fik en af de to cancer, men i den nærmere beskrivelse af forløbet fremgår det, at han samtidig havde en atrofisk testikel [4]. I det samme studie blev der rapporteret data for 12 infertile mænd med TM. Af disse fik en cancer. Han havde også en atrofisk testikel, hvilket ligeledes var tilfældet for to patienter, der fik konstateret CIS i studiet. Med hensyn til undersøgelser af børn har man i en række studier undersøgt i alt 61 drenge med TM uden at finde cancerudvikling ved opfølgning i op til ti år [24-26]. Overordnet tyder det altså ikke på, at der er en øget risiko for cancerudvikling ved isoleret TM. Man må dog tage forbehold for en relativt kort followupperiode i de fleste studier, og for at der ikke er undersøgt for CIS.

Anderledes ser det ud hos mænd med andre risikofaktorer for testiscancer. I et nyligt publiceret studie beskrives patienter med TM, som blev diagnosticeret under udredning af skrotal patologi og/eller infertilitet. Her inkluderede man 51 mænd med klassisk TM og en gennemsnitlig followuptid på 33,3 måneder. Samtidig foretog forfatterne en litteraturgennemgang, hvor de inkluderede microlithiasisstudier med mere end 15 deltagere og en medianfollowuptid på mindst to år. Den samlede analyse (n = 389) viste, at kun fire mænd fik cancer, og at tre ud af disse havde yderligere risikofaktorer i form af hhv. tidligere testiscancer og testisatrofi [27]. Andre forfattere har undersøgt patienter med TM i sammenhæng med kryptorkisme, og fundet, at 10% af disse fik testiscancer ved en medianfollowuptid på otte år [28].

I en metaanalyse har man undersøgt sammenhængen mellem TM og CIS i den kontralaterale testikel hos henholdsvis tidligere testikelcancerpatienter og infertile mænd. Her har man fundet relative risici for CIS på henholdsvis 8,9 (95% KI: 4,2-18,8) for tidligere cancerpatienter og 25 (95% KI: 4,5-138) for infertile mænd [20]. Dette gav sig udtryk i en absolut risiko på op til 78% for cancerpatienterne [14] og på op til 20% for de infertile mænd [8]. I et andet studie har man fundet en samlet risiko for CIS på 26% hos mænd med TM og andre risikofaktorer [29]. I dette studie var risikoen for CIS forøget væsentligt ved samtidig tilstedeværelse af et inhomogent ekkomønster ved ultralyd [29].

Forskellen på klassisk og begrænset TM i forhold til udviklingen af testiscancer er ikke velundersøgt, men i studier, hvor man har opdelt tilstanden efter antal forkalkninger, har man ikke fundet nogen forskel mellem forskellige grupper [6, 29, 30]. Studier tyder dog på, at risikoen for cancer er større hos patienter med andre risikofaktorer, når de har bilateral TM, end når de har unilateral TM [8, 30]. En lignende forøget risiko ved bilateral TM er imidlertid ikke fundet hos asymptomatiske mænd, og bilateral TM kan således ikke betragtes som en selvstændig risikofaktor for cancerudvikling [2-4].

ANBEFALINGER FOR YDERLIGERE UDREDNING

Det synes at være rimeligt at opdele mænd med TM i en gruppe med kendte risikofaktorer i form af cancer i den kontralaterale testikel, testisatrofi (≤ 12 ml), kryptorkisme, inhomogent testisparenkym eller infertilitet og en gruppe uden kendte risikofaktorer. Hvis mandens fertilitetsstatus ikke er kendt, kan man henvise ham til en sædanalyse. Såfremt sædkvaliteten er nedsat, må dette betragtes som en risikofaktor. Patienter med kontralateral cancer må betragtes som højrisikopatienter, og der bør hos disse patienter tages en biopsi for at udelukke CIS. I den sammenhæng bemærkes, at biopsi af den kontralaterale testis er standard ved testikelcancer i Danmark [19]. Med hensyn til patienter, der har TM og andre risikofaktorer, tyder data på, at TM udgør en selvstændig risikofaktor for testiscancer. Denne risiko synes størst hos infertile og mænd med tidligere kryptorkisme, men er muligvis også til stede ved atrofiske testikler. Derfor skønnes det, at man bør tilbyde bilateral testisbiopsi for at udelukke tilstedeværelsen af CIS og fremtidig cancerudvikling. Dog er der en lille risiko for ødem, blødning og vaskulær skade ved testisbiopsier, og situationen bør nøje drøftes med patienten, idet flertallet af mænd med TM aldrig vil få testiscancer. Hos mænd med nonobstruktiv azoospermi kan biopsier udtages i forbindelse med eventuel udhentning af sædceller til fertilitetsbehandling. Da CIS opstår i fosterstadiet, bør man som udgangspunkt ikke foretage biopsier på grund af TM hos mænd, hvor man ved tidligere biopsier har udelukket CIS. Nogle forfattere har desuden anbefalet, at man ikke udfører biopsier hos mænd, der er > 50 år, idet CIS og testiscancer forekommer sjældent i denne patientgruppe [1]. Idet man i de fleste studier samtidig har inkluderet yngre mænd, synes dette forbehold at være rimeligt. Det skal dog understreges, at der ikke findes direkte klinisk dokumentation for, hvorvidt patientens alder har indflydelse på risikoprofilen. Det skal nævnes, at hvis der er testiscancer i familien, har mænd en generelt øget risiko for selv at få testiscancer. Der findes ingen studier, hvor man har undersøgt, om TM øger risikoen hos disse mænd yderligere, og der kan således ikke gives klare anbefalinger for gruppen. Problemstillingen bør dog holdes in mente i forbindelse med udredningen. Testikulære forandringer i specielle situationer som ved f.eks. Klinefelters syndrom, adrenogenitalt syndrom og Peutz-Jeghers syndrom kræver vurdering og udredning på centre med specielt kendskab til disse patientkategorier.

Hos patienter uden yderligere risikofaktorer må TM betragtes som et tilfældigt og betydningsløst fund. Yderligere udredning er ikke indiceret hos denne gruppe, medmindre man finder andre ændringer af det testikulære væv på ultralydskanningen. Patienternes forløb afsluttes, men de kan anbefales at foretage regelmæssig palpation af egne testikler for at identificere forekomsten af eventuelle patologiske forandringer. Dette vil dog næppe resultere i fund af flere tumorer end i baggrundsbefolkningen.

KONKLUSION

I klinisk praksis defineres TM som en eller flere testikulære forkalkninger < 3 mm i diameter. Forkalkningerne er til stede hos op mod 6% af alle mænd. Mænd med TM og infertilitet, nedsat sædkvalitet, tidligere kryptorkisme, atrofiske testikler og/eller inhomogent testisparenkym, der er konstateret ved ultralydskanning, bør tilbydes bilaterale testisbiopsi for at udelukke CIS. Hos mænd uden yderligere risikofaktorer må TM betragtes som et tilfældigt og klinisk betydningsløst fund.

Artiklen er udarbejdet inden for rammerne af EU Interreg IV A, ReproHigh.

Korrespondance: Mikkel Fode, Urologisk Afdeling, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. E-mail: mikkelfode@gmail.com

Antaget: 31. maj 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. august 2013

Interessekonflikter: ingen.

Reference: 
Ugeskr Laeger 2014;176:V02130145
Blad nummer: 
Sidetal: 
1550-1553
The significance of testicular microlithiasis
Testicular microlithiasis (TM) has been reported in up to 46% of men with testicular cancer. This has given rise to the suspicion that TM is a premalignant condition. In studies of healthy men there is, however, no association between TM and development of cancer. Nonetheless, patients with TM and contralateral testicular cancer, testicular atrophy, inhomogeneous parenchyma, infertility or a history of maldescensus are at increased risk of having carcinoma in situ (CIS) and cancer development. Men with TM and one or more of the above mentioned risk factors should be offered a testicular biopsy to rule out CIS.

Litteratur

  1. van Casteren NJ, Looijenga LH, Dohle GR. Testicular microlithiasis and carcinoma in situ overview and proposed clinical guideline. Int J Androl 2009;32:279-87.

  2. Serter S, Gumus B, Unlu M et al. Prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population. Scand J Urol Nephrol 2006;40:212-4.

  3. Peterson AC, Bauman JM, Light DE et al. The prevalence of testicular microlithiasis in an asymptomatic population of men 18 to 35 years old. J Urol 2001;166:2061-4.

  4. von Eckardstein S, Tsakmakidis G, Kamischke A et al. Sonographic testicular microlithiasis as an indicator of premalignant conditions in normal and infertile men. J Androl 2001;22:818-24.

  5. Cast JE, Nelson WM, Early AS et al. Testicular microlithiasis: prevalence and tumor risk in a population referred for scrotal sonography. AJR Am J Roentgenol 2000;175:1703-6.

  6. Middleton WD, Teefey SA, Santillan CS. Testicular microlithiasis: prospective analysis of prevalence and associated tumor. Radiology 2002;224:425-8.

  7. Pierik FH, Dohle GR, van Muiswinkel JM et al. Is routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men? J Urol 1999;162:1618-20.

  8. de Gouveia Brazao CA, Pierik FH, Oosterhuis JW et al. Bilateral testicular microlithiasis predicts the presence of the precursor of testicular germ cell tumors in subfertile men. J Urol 2004;171:158-60.

  9. Goede J, Hack WW, van der Voort-Doedens LM et al. Testicular microlithiasis in boys and young men with congenital or acquired undescended (ascending) testis. J Urol 2010;183:1539-43.

  10. Patel RP, Kolon TF, Huff DS et al. Testicular microlithiasis and antisperm antibodies following testicular biopsy in boys with cryptorchidism. J Urol 2005;174:2008-10.

  11. Ikinger U, Wurster K, Terwey B et al. Microcalcifications in testicular malignancy: diagnostic tool in occult tumor? Urology 1982;19:525-8.

  12. de Jong BW, de Gouveia Brazao CA, Stoop H et al. Raman spectroscopic analysis identifies testicular microlithiasis as intratubular hydroxyapatite. J Urol 2004;171:92-6.

  13. Vegni-Talluri M, Bigliardi E, Vanni MG et al. Testicular microliths: their origin and structure. J Urol 1980;124:105-7.

  14. Holm M, Hoei-Hansen CE, Rajpert-De Meuts E et al. Increased risk of carcinoma in situ in patients with testicular germ cell cancer with ultrasonic microlithiasis in the contralateral testicle. J Urol 2003;170:1163-7.

  15. Hoei-Hansen CE, Sommer P, Meyts ER et al. A rare diagnosis: testicular dysgenesis with carcinoma in situ detected in a patient with ultrasonic microlithiasis. Asian J Androl 2005;7:445-7.

  16. O‘Shaughnessy PJ, Monteiro A, Verhoeven G et al. Occurrence of testicular microlithiasis in androgen insensitive hypogonadal mice. Reprod Biol Endocrinol 2009;7:88.

  17. Coffey J, Huddart RA, Elliott F et al. Testicular microlithiasis as a familial risk factor for testicular germ cell tumour. Br J Cancer 2007;97:1701-6.

  18. Derogee M, Bevers RF, Prins HJ et al. Testicular microlithiasis, a premalignant condition: prevalence, histopathologic findings, and relation to testicular tumor. Urology 2001;57:1133-7.

  19. http://ducg.dk/fileadmin/www.ducg.dk/Pakkeforloebprostpenistestis.pdf (23. mar 2013).

  20. Tan IB, Ang KK, Ching BC et al. Testicular microlithiasis predicts concurrent testicular germ cell tumors and intratubular germ cell neoplasia of unclassified type in adults: a meta-analysis and systematic review. Cancer 2010;116:4520-32.

  21. Hoei-Hansen CE, Olesen IA, Jorgensen N et al. Current approaches for detection of carcinoma in situ testis. Int J Androl 2007;30:398-404.

  22. Dieckmann KP, Loy V. False-negative biopsies for the diagnosis of testicular intraepithelial neoplasia (TIN) - an update. Eur Urol 2003;43:516-21.

  23. DeCastro BJ, Peterson AC, Costabile RA. A 5-year followup study of asymptomatic men with testicular microlithiasis. J Urol 2008;179:1420-3.

  24. Furness PD, III, Husmann DA, Brock JW III et al. Multi-institutional study of testicular microlithiasis in childhood: a benign or premalignant condition? J Urol 1998;160:1151-4.

  25. Chiang LW, Yap TL, Asiri MM et al. Implications of incidental finding of testicular microlithiasis in paediatric patients. J Pediatr Urol 2012;8:162-5.

  26. Dagash H, Mackinnon EA. Testicular microlithiasis: what does it mean clinically? BJU Int 2007;99:157-60.

  27. Richenberg J, Brejt N. Testicular microlithiasis: is there a need for surveillance in the absence of other risk factors? Eur Radiol 2012;22:2540-6.

  28. Husmann DA. Cryptorchidism and its relationship to testicular neoplasia and microlithiasis. Urology 2005;66:424-6.

  29. Elzinga-Tinke JE, Sirre ME, Looijenga LH et al. The predictive value of testicular ultrasound abnormalities for carcinoma in situ of the testis in men at risk for testicular cancer. Int J Androl 2010;33:597-603.

  30. Sanli O, Kadioglu A, Atar M et al. Grading of classical testicular microlithiasis has no effect on the prevalence of associated testicular tumors. Urol Int 2008;80:310-6.

Right side

af Thorkild I.A. Sørensen | 09/12
1 Kommentar
af Morten Ellemose Gulev | 06/12
1 Kommentar
af Jon Erik Fraes Diernæs | 05/12
1 Kommentar
af Jon Erik Fraes Diernæs | 05/12
10 kommentarer
af Sven Refslund Poulsen | 05/12
2 kommentarer
af Kim Varming | 05/12
1 Kommentar