Billeddiagnostik ved kræftsygdomme

Der er sket store fremskridt i forståelsen af de basale mekanismer ved neoplasi og dermed i behandlingen af kræftsygdomme. Der er udviklet nye farmaka, ny radioterapi og kirurgi og nye sofistikerede teknikker inden for billeddannelse. For at kunne anvende den nye billeddiagnostik optimalt kræves der et detaljeret kendskab til de billedmæssige fund ved de mange tumortyper og kendskab til mønsteret for tumorspredning, stadieinddelingsmetoder, recidivmønster og nye tiltag i behandlingen. En detaljeret viden om billedtolkning ved forskellige tumorer og fordele og begrænsninger ved forskellige billeddannende teknikker er essentiel for et rationelt valg af metode, idet den hastige udvikling i behandling og diagnostisk billeddannelse sammen med den øgede incidens og prævalens af cancer gør de økonomiske implikationer uoverskuelige.

(Forkortelser: Se Boks 1 ).

.

• Anvendelsen af billeddiagnostik ved kræft er stigende pga. bedre teknik, bedre behandlingsresultater, en stigende cancerincidens og en stadig stigende levealder i befolkningen.

• I Danmark mangler der apparatur til billeddannelse ved kræftorienterede problematikker, og det, der findes, anvendes ikke optimalt. Den billeddiagnostiske kapacitet og uddannelseskapaciteten kan formentlig øges ved en central udvidelse.

Kræft og billeddannelse - hvorfor og hvordan?

Den nationale kræftplan tilsigter et løft i opsporing, diagnostik og behandling for at opnå et overordnet bedre resultat for cancerpatienter i Danmark. Forbedrede resultater bygger på: 1) Tidlig opsporing af ikke klinisk erkendbar sygdom - screening. Dette kan ske biokemisk, cytologisk, endoskopisk eller billeddiagnostisk. 2) Tidlig indsats ved cancersuspekte symptomer, dvs. hurtig udredning klinisk og paraklinisk, ikke mindst billeddiagnostisk med verificering - bioptisk enten kirurgisk eller billedvejledt. 3) Ved verificeret malign diagnose hurtig adgang til de optimale billeddannende teknikker mhp. stadieinddeling og dermed terapivalg. 4) Kapacitet til behandling og billeddiagnostisk opfølgning af behandlingsrespons, samt til diagnostik af evt. recidivsygdom. 5) Adgang til diagnosticering af komplikationer ved behandlingen. 6) Adgang til teknikker hvor behandlingen direkte afhænger af billedvejledte procedurer.

Hvilken billeddannelse?

Der eksisterer en bred vifte af billeddannende modaliteter. Konventionelle røntgenoptagelser af knogler og thorax, gennemlysning til undersøgelser af gastrointestinalkanalen, urografier, kolangiografier, angiografier, fistulografier etc. Disse metoder anvendes fortsat, idet de er billige, generelt tilgængelige og i en række situationer tilstrækkelige til at belyse problemstillingen. Imidlertid går tendensen i retning af anvendelse af tværsnitsundersøgelser som ultralyd (UL)-scanning, computertomografi (CT), magnetisk resonans (MR)-scanning, endoskopi inkl. endoskopisk UL (EUS)-scanning, laparoskopisk UL (LUS)-scanning og intraoperativ UL-scanning, positron-emissionstomografi (PET) og single photon emission computer tomography (SPECT)-gammakamerascintigrafi. I forbindelse med valg af billeddannende modalitet er det væsentligt at vurdere invasivitet og morbiditet ved undersøgelsen, fx de komplikationer, der er forbundet med endoskopi (1). Ligeledes er det vigtigt at være opmærksom på den ioniserende stråling, som konventionel røntgen, CT, PET/SPECT og andre nuklearmedicinske undersøgelser medfører (2). Den stråledosis, som en cancerpatient modtager ved disse modaliteter, er imidlertid forsvindende lille i forhold til den dosis, som visse stråleterapeutiske behandlinger medfører. Hos ældre patienter er den dosis, der gives ved de nævnte billeddiagnostiske undersøgelser, oftest negligeabel set i relation til det udbytte og den restlevetid, der kan opnås, mens den er væsentlig at overveje hos patienter i barnealderen hvor flere cancerformer er kurable.

Ved valg af billeddannende teknikker og deres brug i klinisk praksis skal overvejelser om omkostningseffektivitet inddrages i planlægning af den diagnostiske strategi. Finneberg et al (3) introducerede fire niveauer til at vurdere disse forhold, og de er siden blevet udvidet til fem (4): 1) teknisk formåen (technical performance), 2) diagnostisk formåen (diagnostic performance), 3) indflydelsen på diagnostik (diagnostic impact), 4) indflydelsen på behandling (therapeutic impact) og 5) indflydelse på sundhed (impact on health).

Den tekniske formåen beskriver mulighederne for at opnå billeder af høj kvalitet med et fornuftigt tidsforbrug under hensyntagen til, at disse billeder skal tillade en korrekt fortolkning. Diagnostisk formåen beskriver mulighederne for med en given teknik at identificere sygdomme korrekt i form af sensitivitet, specifitet, positiv prædiktiv værdi, negativ prædiktiv værdi og nøjagtighed. Beslutningen om valg af billeddannende teknik ved cancer er ofte bestemt af den diagnostiske formåen. I denne sammenhæng er det vigtigt, at man gør sig klart, om problemstillingen er screening, diagnostik og stadieinddeling eller opfølgning. Det er vigtigt, at designet ved sådanne sammenlignende studier er stringent og konklusivt for at reducere dårlig metodologi og bias (4). Ved evaluering af en given modalitet er det vigtigt at udføre recieval operator characteristics (ROC), der er den kurve, der afbilder sensitivitet versus specificitet ved forskellige cut-off- værdier af en test. På en sådan kurve ses det, at sensitiviteten kan øges på bekostning af specificiteten og omvendt. ROC-kurven kan bruges til at vælge den bedste cut-off- værdi. Et godt eksempel er bestemmelse af lymfeknudestørrelse ved definition af patol ogisk kontra normal lymfeknude ved CT og MR-scanning. Det skal pointeres, at ROC-kurver for en given modalitet kan være forskellige for forskellige tumorformer og fastlæggelse af stadieinddelingskriterier. En given modalitets betydning bestemmes af den diagnostiske sikkerhed, hvilket især er vigtigt, når ny teknologi skal erstatte ældre, etablerede metoder. Eksempler på dette er afskaffelsen af lymfografi til stadieinddeling af visse cancersygdomme og MR-scanning i stedet for myelografi ved mistanke om medullært tværsnitssyndrom (5, 6). Terapeutisk indflydelse af billeddiagnostik betyder en ændring i behandlingen af patienterne baseret på resultater af billeddannelse. Dixon et al (6) anførte ændringer i forventet behandling hos 182 af 2.000 patienter med hoved-hals-cancer, der var henvist til supplerende MR-scanning. I den samme gruppe patienter blev kirurgi overvejet hos 50 patienter før MR-scanning, men kun hos 28 patienter efter resultatet af undersøgelsen. Indflydelsen på sundhed er vanskelig at evaluere inden for onkologi, hvor billeddannende diagnostiske informationer er en forudsætning for valg af behandlingen ved en given tilstand. Terapiscanning medfører optimering af behandlingen og reduktion af bivirkningerne i forbindelse med stråleterapi. Indflydelsen af billeddannelse på sundhed, fx øget overlevelse pga. bedre stadieinddeling ved billeddannelsen og ikke pga. selve behandlingen, er beskrevet (7, 8). Valg af billeddannende modaliteter skal være underbygget af forskningsresultater og helst baseret på medicinsk teknologivurdering (MTV). Realistisk set er dette langtfra opfyldt. Hverdagen i onkologisk billeddannelse er præget af, at man anvender den modalitet, hvor der er flest ressourcer, lokale traditioner, og hvor metoden er undersøgerens personlige præference.

Screening

Screening for en given cancertype kræver, at den metode, der anvendes, har en høj sensitivitet og en høj specificitet for at flest muligt med sygdommen identificeres (sandt positive), og kun ganske få uden sygdommen (falsk positive) idømmes forkert diagnose med de menneskelige konsekvenser, dette måtte have. Udredningen af raske patienter, hvor konsekvensen af falsk positivt fund kan medføre komplikationer ved de efterfølgende nødvendige invasive indgreb foranlediget af fund ved screeningen, skal minimeres. I Danmark har der været arbejdet for en landsdækkende screening for brystkræft med mammografi, men diskussionen om dette er omfattende og ikke afsluttet (9). Der har også været debat om screening for lungekræft med anvendelse af multislice- CT-lavdosisteknik. Mulighederne foreligger, men risici ved falsk positive fund er dårligt belyst, og de økonomiske konsekvenser af indførelsen er store, ligesom positiv effekt på overlevelsen ikke er dokumenteret. I scanner-rapporten (10) konkluderer man, at indførelsen af et sådant program til risikopatienter i Danmark vil medføre behov for yderligere 40 CT-scannere til dette alene. Foreløbige resultater fra udlandet har vist (11), at der kan opnås gevinster ved at diagnosticere patienterne, mens en kurativ behandling kan tilbydes. Ved kcolorektalcancer er koloskopi en vigtig undersøgelse ved påvisning af blod i afføringen (12). Ny teknologi gør, at diagnostisk endoskopi måske afløses af ikkeinvasive, undersøgelser som CT- eller MR-virtuel endoskopi (13, 14) (Fig. 1 ). Brugen af ovennævnte billeddannende modaliteter, der oftest er en mangelvare, er ikke nødvendig ved alle former for onkologisk billeddannelse. UL, der er en billig og hurtig metode i den første screening ved mange lidelser, er udbredt i Danmark.

Stadieinddeling

Stadieinddeling af en patient med cancer er vigtig og en forudsætning for korrekt behandling. Det er kun ved en præcis beskrivelse af lokoregional eller systemisk spredning, at man kan fastlægge den optimale behandling. Ved nogle tilstande er lokal behandling såsom kirurgi, radioterapi, regionalt infunderet eller intrakavitær kemoterapi, diotermi, hypertermi, laserterapi og kryoterapi tilstrækkelig. Ved andre tilstande kræves der en systemisk behandling med kemoterapi, immunterapi eller systemisk stråleterapi. Disse behandlingsmetodikker kan anvendes alene eller i kombination enten til at behandle makroskopisk sygdom eller kendt/formodet mikroskopisk residualsygdom, fx adjuverende terapi for at minimere risikoen for tumorrecidiv efter definitiv lokoregional behandling. Ud over beslutningen om valg af terapi er nøjagtig stadieinddeling væsentlig for prognosen. Ved ekstremitetssarkom skal kirurgen vide, om der er spredning gennem fascien, der omskeder det oprindelige kompartment, og om der er involvering af det neurovaskulære bundt. En sådan information vil afgøre, om der skal initieres kirurgi eller præoperativ behandling. Ved stadieinddeling af en primærtumor vil man desuden kunne afsløre lokal spredning, som kan ændre det kirurgiske indgrebs størrelse og dermed også graden af bivirkninger. Stadieinddeling er ligeledes nødvendig før systemisk behandling som udgangspunkt for at kunne bedømme udviklingen i sygdommen. Initial stadieinddeling er vigtig i forbindelse med langtidsfollowup. Dette er især vigtigt ved kemosensitive tumorer, der kan kureres med yderligere behandling. Eksempler på dette er cancer testis med instituering af recidivbehandling eller sarkomer med resektion af lungemetastaser.

Et stadieinddelingssystem skal være internationalt anerkendt, simpelt at applicere, præcist ved kommunikation, reproducerbart, foreneligt med klinisk praksis, og det skal tilføre prognostiske informationer. TNM-stadiesystemet er det mest anvendte og er baseret på alle udførte undersøgelser. T evaluerer den primære tumorudbredelse, N lymfeknudestatus og M fjernmetastaser. Såfremt der er tvivl om to stadier, skal man vælge det laveste. Ved multiple tumorer i et organ skal kun den største tumor anvendes til T-stadiet. Man skal nøje overveje om en given billeddiagnostisk metode kan yde nyttig information til T-, N- og M-stadieinddeling. Alternativt skal flere billeddannende modaliteter anvendes og siden fusioneres (Fig. 2 ). Dette kan gøres med forskellige fusionsredskaber eller med kombinerede scannere som PET/CT (Fig. 3 ). Det er muligt, at en sådan fusionsteknik kan reducere brugen af biopsi og andre invasive undersøgelser på længere sigt.

Monitorering af behandling og detektering af recidiv

Ved followupundersøgelser skal man anvende samme billeddannende modalitet som ved den primære stadieinddeling. Hvis dette ikke er muligt, skal der udføres en basisundersøgelse lige efter den initiale terapi, fx kirurgi med den modalitet, der siden skal anvendes til opfølgning. Dette sker ved et tværfagligt samarbejde, og ved at beslutninger følges rigidt. Opfølgning vil afhænge af det initiale stadie og dermed den givne behandling. Tidspunktet for followupundersøgelse vil afhænge af behandlingstypen. Patienter, der har gennemgået kirurgi eller fået strålebehandling, bør ikke de første tre måneder efter terapi følges op med billeddannende teknikker, idet det er vanskeligt at skelne mellem evt. recidiv og følger efter terapien. Dette gælder dog ikke for PET, der kan anvendes allerede efter 2-3 uger. Opfølgning anvendes ofte i forbindelse med kemoterapi. Frekvensen af followupundersøgelser er bestemt af tumortypen, den givne behandling, residualtumor og risikoen for recidiv, der varierer med både tumortype og tumorstadie. Mange kliniske forsøg udføres på patienter med avanceret lokal sygdom og dissemineret sygdom som adjuverende behandling eller som neoadjuverende behandling. Ved kliniske forsøg anvendes billeddannelse oftere, og nye internationale retningslinjer vil ofte rekommandere konfirmation af fund, der tyder på behandlingsrespons. Skønt konventionel radiologi, UL-scanning, CT, MR-scanning, nuklearmedicinske undersøgelser og PET alle anvendes i evalueringen af behandlingen, er CT den modalitet, der for nuværende er den mest anvendte. Nuværende morfologisk billeddannende teknikker kan vise tumorrespons som ændringer i tumorstørrelse og tumorsammensætning. Objektiv skrumpning er i udtalt grad accepteret som standardendepunkt i afprøvningen af nye stoffer og i den kliniske beslutningsproces. Internationalt er der sket en vækst i antallet af undersøgelser, hvor PET anvendes til monitorering af behandlingsrespons.

Nødvendigheden af at tale samme sprog, når man rapporterer om cancerbehandling på en konsistent måde, gjorde, at WHO i 1979 (15) udviklede kriterier, der siden har været anvendt de fleste steder i verden. Problemer ved anvendelse af WHO-kriterierne har medført en række modifikationer, der gør, at resultaterne forskellige forskergrupper imellem ikke længere er sammenlignelige. Dette har medført, at man har indført et nyt sæt kriterier response evaluation criteria in solide tumors (RECIST), der er mere simple end WHO-kriterierne. RECIST-kriterierne er ikke definitive, og udvikling af nye metoder, der kan evaluere tumorrespons og terapeutisk potentiale som fx ændringer i tumorperfusion, karpermeabilitet og tumormetabolisme, imødeses (16). I RECIST-kriterierne indgår CT og MR-scanning som de objektive modaliteter. UL-scanning kan ikke anvendes undtagen ved superficielt palpable lymfeknuder, subkutane læsioner og noduli i thyroidea. Endoskopi- og laparoskopiteknikker til objektiv tumorevaluering er ikke tilstrækkelig valideret ej heller tilstrækkelig tilgængelig. Tumormarkører alene kan ikke bruges til responsevaluering. Målbare læsioner defineres som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (den længste diameter anvendes) større end 20 mm med konventionel teknik og større end 10 mm med spiral-CT. Ikkemålbare læsioner defineres som læsioner mindre end ovenfor nævnt eller reelt umålelige. Ikkemålbare læsioner inkluderer: knoglelæsioner, leptomeningial sygdom, ascites, pleural effusion, perikardial effusion, inflammatoriske mammasygdomme, lymphangitis cutis, lymphangitis pulmonis, abdominale læsioner, der ikke er verificeret med og fulgt med billeddannende teknikker, samt cystiske læsioner. Det konkluderes, at kun patienter med målbar sygdom må inkluderes i protokoller, hvor objektiv tumorrespons er det primære endepunkt. Målbar sygdom defineres som tilstedeværelsen af mindst en målbar læsion. Hvis der kun er én målbar læsion, skal maligniteten verificeres med cytologi eller histologi. Der er i øjeblikket undersøgelser i gang med henblik på at afklare, om PET i fremtiden kan erstatte invasiv verifikation. Alle målbare læsioner op til et maksimum på fem per organ og ti læsioner i alt, der omfatter alle involverede organer, skal identificeres som target- læsioner og måles initialt. Target- læsioner selekteres på basis af deres størrelse og reproducerbarhed ved followupundersøgelser. Man udregner derefter en sum af den længste sumdiameter for alle target- læsioner. Alle andre læsioner (eller steder med sygdomme) skal identificeres som non-target- læsioner og skal noteres initialt. Måling af disse læsioner er ikke nødvendig, men tilstedeværelsen eller fraværet af dem skal noteres også ved followupundersøgelser. I nogle tilfælde kan det være vanskeligt at skelne residualsygdom fra normalt væv. Når evalueringen af komplet respons (CR) afhænger af dette, er en finnålsbiopsi nødvendig. RECIST-kriterierne beskriver, hvorledes den tekniske udførelse af konventionel røntgen, CT og MR-scanning skal udføres, og det understreges, at det er vigtigt, at undersøgelserne udføres på samme scanner, at de måles i samme planer og for MR's vedkommende med samme sekvenser. I denne sammenhæng anbefales det, at UL-scanning ikke anvendes, da undersøgelsen er undersøgerafhængig, men også afhængig af patienternes ernæringstilstand og luftindhold.

RECIST-responskriterierne fremgår af Tabel 1 og Tabel 2 , og en sammenligning mellem gamle WHO-kriterier og RECIST-kriterier fremgår af Tabel 1.

Det skal understreges, at konventionel radiologi fortsat vil spille en rolle, idet fx røntgen af thorax er tilstrækkelig til at afgøre, om store mediastinelle tumorer regredierer, samt ved evalueringen af store lungetumorer og lungemetastaser. Ud over en meget høj spatial opløsning, fås med konventionel radiologi også oplysninger om ændringer i forkalkninger samt ossifikation af både primære og sekundære knogletumorer. Med mammografi kan man vise ændringer i mikroforkalkningerne, når sygdommen behandles med neoadjuverende kemoterapi (17). UL-scanning er, skønt den er mindre reproducerbar end CT og MR-scanning, blevet sofistikeret med udviklingen af endoskopiske invasive metoder, generelt forbedret opløselighed, harmonic- teknikker, forstærket farve-Doppler-teknik og introduktionen af kontraststoffer. Dette gør, at UL-scanning fortsat er et vigtigt supplement, diagnostisk og ved opfølgning. Konventionel planar knoglescintigrafi anvendes stadig til at evaluere fx progression af cancer prostata. Octreotid receptorscintigrafi med SPECT anvendes til både primærdiagnostik og behandlingsmonitorering af neuroendokrine tumorer. PET vil formentlig spille en rolle fremover ved mistanke om recidiv af hjernetumorer lokalt, og ved recidiv af colon- og rectumtumorer.

Recidiv skal opdages så hurtigt som muligt, såfremt yderligere terapi kan tilbydes. Hvis recidiv betyder, at kurativ behandling ikke kan tilbydes, hvilket oftest er tilfældet, skal der foretages billeddannende undersøgelse for at klarlægge udbredelsen af forandringerne mhp. palliativ behandling. Ved kliniske symptomer vil man skræddersy undersøgelserne til den region, hvorfra symptomerne stammer. Andre gange findes recidiv tilfældigt ved billeddannende opfølgning. Oftest opfylder sådanne tilfældige fund ikke kriterierne for progressiv sygdom (PD), og det vil kræve verifikation ved biopsi. Et af de største problemer i detekteringen af recidiv er at skelne post-behandlingsforandring fra recidiv. Et godt eksempel er restforandringer præsakralt efter rectumkirurgi. Recidiv er ofte ledsaget af en infektion, absces eller hæmatom, og man kan nogle gange have nytte af dynamiske CT- og MR-studier efter indgift af kontraststoffer, PET og granulocytscintigrafi, men oftest er det nødvendigt at foretage en biopsi (18-22).

Billeddannelse ved komplikationer ved behandling

Permanente intravenøse katetre bruges i stor udstrækning i den onkologiske behandling. Komplikationer ved brug af sådanne kan være malplacering, okklusion og infektion. I forbindelse med anlæggelse af katetret kan der opstå blødning, pneumothorax og læsioner af nerver eller plexus. Disse komplikationer kan oftest visualiseres med røntgen af thorax evt. suppleret med CT. En anden komplikation er, at et fragment af en guidewire eller kateterspids knækker af og flyder med blodet normalt til lungearterierne. Oftest kan de fjernes med perkutane teknikker (23). Okklusion af et kateter kan bl.a. skyldes fejlplacering, fibrinaflejringer, krystallisering af injiceret væske og murale tromber. Dette kan påvises med venografi, CT og farve-Doppler-undersøgelse og kan ligeledes ofte korrigeres med interventionsradiologiske t