Biologisk terapi ved juvenil idiopatisk artritis

Juvenil idiopatisk artritis (JIA) er den hyppigste kroniske sygdom, der i barnealderen giver anledning til erhvervet handikap. Den patofysiologiske mekanisme for ledinflammation ved JIA er kompleks og involverer både det innate og det adaptive immunrespons. En ubalance mellem proinflammatoriske (interleukin (IL)-1, IL-6, tumornekrosefaktor (TNF)-α) og antiinflammatoriske (IL-4, IL-10, transforming growth factor-b) cytokiner har stor betydning for udviklingen af artritis [1]. Ved den systemiske JIA ses der forhøjet koncentration af en række proinflammatoriske mediatorer i serum [1]. Serum IL-6 er også målt forhøjet hos børn med aktiv polyartikulær JIA, og IL-12 er forhøjet ved aktiv oligoartikulær JIA. Kontrol med reguleringen af proinflammatoriske cytokiner indebærer muligheden for en målrettet behandlingsindsats og dermed opnåelse af en større sygdomskontrol. Tidlig kontrol med artritissygdommen er essentiel for at forhindre funktionsnedsættelse på lang sigt. Børn, der har JIA og er resistente for standardbehandling, har nu inden for dette årti kunnet tilbydes behandling med biologisk medicin, som er rettet mod dysregulerende proinflammatoriske cytokiner (Tabel 1).

Antitumornekrosefaktor-α-behandling
Etanercept

Etanercept er et solubelt TNFα-receptor-immunglobulin G (IgG)-fusionsprotein, som binder frit TNFα og dermed blokerer dets virkning. Etanercept er indtil videre den eneste TNFα-hæmmer, som både i Nordamerika (Food and Drug Administration) og Europa (European Medicines Agency) er godkendt til behandling af polyartikulær JIA. I et todelt studie undersøgtes 69 børn, der havde svær polyartikulær JIA og var refraktære eller intolerante for methotrexat (MTX) [8]. Initialt blev alle patienter behandlet med 0,4 mg/kg etanercept givet subkutant to gange ugentligt i 90 dage. Herved opnåede 51 (74%) American College of Rheumatology (ACR) Ped30-definitionen af bedring (mindst 30% bedring i tre af seks effektparametre) [8]. I den anden del af studiet blev gruppen af respondenter randomiseret til at fortsætte enten med placebo eller uændret med etanercept i fire måneder. Blandt de patienter, der fortsatte med etanercept, havde langt færre opblussen af sygdommen end blandt dem, der fik placebo (28% versus 81%), og mediantiden til opnåelse af sygdomsopblussen var signifikant kortere for placebogruppen (28 dage vs. 116 dage (etanercept), p < 0,001) [8]. Efterfølgende langtidsstudier af effekten og sikkerheden af etanercept over henholdsvis to år, fire år og senest otte år er beskrevet [3]). Patienterne, i alt 58 inklusive placebogruppen, blev tilbudt at fortsætte med etanercept alene. Supplerende behandling med MTX blev dog givet efter det første år; 34% fik kombineret MTX og etanercept efter fire år. Der foreligger komplette effektdata for 32 patienter, der havde fået behandling med etanercept i fire år eller mere. Heraf havde 94% opnået ACR Ped30-respons, og 78% havde opnået 70% bedring (ACR Ped70-respons). Ved fireårsopfølgningen kunne det registreres, at 12 af 32 (38%) ikke længere havde artritisaktivitet i nogle af leddene, og 80% kunne ophøre med steroidbehandling eller reducere dosis til under eller lig 5 mg pr. dag [3]. Bivirkningerne har været forholdsvis begrænsede. Således sås der hyppigst lokale injektionsreaktioner, hovedpine, mindre luftvejsinfektioner og abdominalia [8]. I løbet af de registrerede 318 patientår i studiet sås der en gennemsnitlig hyppighed af alvorlige bivirkninger på 0,12 pr. patientår uden tegn på øgning af hyppigheden med tiden. Etanercept har en kort halveringstid, hvilket er en fordel ved infektioner, som børn hyppigt udsættes for. Behandlingen er nem at administrere hjemme også til mindre børn. Etanercept bør dog ikke vælges ved svær uveitis, idet effekten er ringere end for de øvrige TNF-hæmmere.

Infliximab

Infliximab er et kimærisk monoklonalt antistof, som binder og neutraliserer solubelt og membranbundet TNF-α. Selv om infliximab har været anvendt ligeså længe som etanercept, er resultaterne af et randomiseret placebokontrolleret studie først for nyligt blevet publiceret [4]. Studiets første fase bestod af en 14-ugers-periode, hvor infliximab 3 mg/kg/dosis (INF3) plus MTX blev sammenlignet med MTX alene givet til JIA-patienter, der havde suboptimalt MTX-respons efter mindst tre måneder og aktiv artritis i fem eller flere led. Man opnåede 30% bedring (ACR Ped30) hos 63,8% i INF3-gruppen og hos 49,5% i placebogruppen, forskellen var ikke signifikant (p = 0,12). Fra uge 14 og frem til uge 52 skiftede placebogruppen til behandling med infliximab 6 mg/kg/dosis (INF6), og INF3-gruppen fortsatte med uændret dosis. Efter 52 uger var der ingen forskel mellem de to grupper, hvor ACR Ped50 og ACR Ped70 opnåedes med hhv. 69,6% (78 af 112) og 51,8% (58 af 112) patienter. Antistoffer mod infliximab sås hyppigere og med højere titer i INF3-gruppen (38%) end i INF6-gruppen (12%). Infusionsrelaterede reaktioner sås hos 35% i INF3-gruppen i løbet af observationsperioden på 52 uger, hos 17,5% i INF6-gruppen i løbet af 38 uger, og hos 8,3% i placebogruppen i løbet af 14 uger. Tre patienter i INF3-gruppen fik opportunistiske infektioner: to fik moniliasis og en fik herpes zoster. Svære infektioner sås hos i alt seks patienter i infliximab-gruppen og to i placebogruppen. En patient døde ti dage efter infusion med infliximab som følge af sepsis [4]. Infliximab gives som intravenøs infusion, hvilket nødvendiggør indlæggelse. Infliximab gives fortrinsvis til børn med svær uveitis, hos hvem responsraten er høj. Desuden kan infliximab vælges til de børn, der ikke har responderet på de øvrige TNF-hæmmere.

Adalimumab

Da adalimumab, et humaniseret monoklonalt TNF-α-antistof, ikke kan skelnes fra humant IgG, opnås der en så lav immunogenicitet, at der i modsætning til med infliximab ikke er behov for samtidig MTX-behandling. Præliminære data fra en fase III-randomiseret placebokontrolleret undersøgelse af adalimumabbehandling af børn med polyartikulær JIA foreligger nu og viser et markant respons og en relativ god sikkerhed over en i alt toårs observationsperiode [5]. Adalimumab gives til børn som subkutan injektion 24 mg/kg hver 14. dag, maks. 40 mg. Ved slutningen af den initiale 16-ugers åbne fase opnåede 83% ACR Ped30-respons, 74% ACR Ped50-respons og 52% ACR Ped70-respons. I næstfølgende dobbelt-blindede fase, som forløb over 32 uger, indgik der 133 patienter [5]. Hos de patienter, der havde fået adalimumab, forekom der opblussen af sygdommen sjældnere end hos dem, der havde fået placebo under samtidig MTX-behandling (36,8% vs. 64,9%, p = 0,015) såvel som uden MTX-behandling (43% vs. 71,4%, p = 0,031). ACR Ped30-, ACR Ped50- og ACR Ped70-responset ved slutningen af de 48 uger var signifikant bedre hos de patienter, der havde fået adalimumab (hhv. 60%, 59% og 56%) end hos placebogruppen (hhv. 35%, 35% og 28%). Hyppigste bivirkninger var svie, udslæt ved injektionsstedet og øvre luftvejsinfektioner, og kun få patienter havde alvorlige bivirkninger. Adalimumab kan med fordel gives til børn med svær uveitis, hvor behandling med TNF-hæmmer er påkrævet. Behandlingen er nem at administrere hjemme.

Interleukin 1-receptor-antagonist (anakinra og rilonacept)

Behandling med rekombinant IL-1-receptor-antagonisten anakinra hæmmer virkningen af det proinflammatoriske cytokin IL-1β. Anakinra har vist en moderat effekt ved reumatoid artritis (RA), men ikke så overbevisende som TNF-hæmmerne, og kontrollerede studier af anakinra til behandling af JIA foreligger ikke. Derimod synes anakinra at være en god mulighed for de patienter, der har systemisk JIA og generelt responderer dårligt på TNFα-hæmmere, idet syv af ni patienter (77%) med svær systemisk JIA havde klart respons med anakinra i et åbent studie [9]. Den korte halveringstid betyder daglige subkutane injektioner, som kan svie, hvilket begrænser anvendelsen hos børn med JIA. Rilonacept, IL-1Trap, er en langtidsvirkende receptorbaseret hæmmer af IL-1 og gives med en uges interval; den er under afprøvning til børn med svær JIA. De foreløbige resultater er lovende.

Interleukin 6-receptor-antagonist (tocilizumab)

Høje koncentrationer af IL-6 spiller en vigtig rolle for patogenesen og udviklingen af systemisk JIA [1]. Således er der en tæt relation mellem niveauet af IL-6 og feberstigning, trombocytose og ledaffektion. Rekombinant monoklonalt IL-6-receptor-antistof (tocilizumab) har vist ganske lovende effekt ved den systemiske JIA-type. I et nyligt afsluttet japansk fase III-dobbeltblind studie blev der fundet en markant bedring med tocilizumab givet som infusion 8 mg/kg hver 14. dag i seks uger [7]. Således opnåedes ACR Ped30 hos 91% og ACR Ped70 hos 67,9% allerede efter seks uger. Herefter fulgte et 12-ugers-placebokontrolleret forløb, hvor ACR Ped30 var hhv. 90% og 60,9%, og ACR Ped70 var hhv. 85% og 34,8% for tocilizumabgruppen og placebogruppen (p < 0,001). Ved afslutningen af 48 ugers observation havde 40 børn gennemført behandlingen, hvor infektioner (øvre luftvejsinfektioner og ga-strointestinale infektioner) forekom hos fire (10%). Et euro-pæisk/amerikansk dobbeltblindt kontrolleret studie er under planlægning.

Anti-CD20 (rituximab)

Depletering af autoreaktive B-celler med rituximab, der er et kimærisk monoklonalt antistof rettet mod CD20-receptoren, har indtil videre kun været forsøgt sporadisk hos patienter, der havde svær, refraktær JIA og ikke responderede på TNF-α-behandlingen. Behandlingen gives som ugentlige infusioner (375 mg/m2 ) i fire uger, og i enkelte kasuistiske rapporter har man påvist god effekt [10].

Abatacept

Abatacept (CTLA-4Ig) er en selektiv kostimulatormediator, som hæmmer immunresponset ved at nedregulere eller forhindre T-celle-aktiveringen. I et multicenter placebokontrolleret studie med abatacept til 190 børn med JIA blev det initalt givet som 10 mg/kg dag 1 og dag 15 og herefter hver 28. dag i fire måneder [6]. Samtidig behandling med MTX blev tilladt og blev givet til i alt 140 børn (73,7%). Efter den første åbne behandlingsperiode var ACR Ped30, ACR Ped50 og ACR Ped70 hhv. 75,9%, 60,2% og 36,1%. De patienter, som opnåede mindst ACR Ped30 fortsatte enten med abatacept eller placebo. Resultatet af den anden fase af behandlingen foreligger endnu ikke. Generelt er behandlingen forholdsvis sikker og veltålt.

Konklusion

Trods lovende effekt af biologisk terapi mangler vi stadig megen viden om, hvilke børn der har mest gavn af den nye terapi. Patienter med systemisk JIA responderer kun i mindre grad på TNF-α-hæmmere, hvorimod anti-IL-1- og anti-IL-6-behandling synes at være mere rationel ved denne subtype. Selv om bivirkningerne umiddelbart synes at være beskedne, har vi endnu ikke fuld klarhed over, hvilke problemer, herunder risikoen for udvikling af kræft, behandlingerne kan give på lang sigt. Disse ukendte faktorer og præparaternes høje pris gør det vigtigt at sikre en nøje udvælgelse af de patienter, der skal tilbydes denne terapi.

Troels Herlin, Børneafdelingen, Århus Universitetshospital, Skejby, DK-8200 Århus N. E-mail: t.herlin@dadlnet.dk; trh@sks.aaa.dk

Antaget: 28. marts 2008

Interessekonflikter: Ingen