Biologisk terapi ved juvenil idiopatisk artritis

Juvenil idiopatisk artritis (JIA) er en af de hyppigste kroniske sygdomme i barnealderen, prævalens ca. 1 ud af 1.000 børn [1], hvilket betyder ca. 5.000 med JIA i Danmark, herunder ca. 1.200 under 15 år. JIA er en heterogen inflammatorisk ledsygdom medførende ledsmerter, ledskade, uveitis, påvirket mobilitet og nedsat helbredsrelateret livskvalitet. Internationalt klassificeres JIA i syv kategorier: systemisk JIA (sJIA), oligoartikulær JIA, reumafaktor positiv (RF-pos)-polyartikulær, RF-negativ (RF-neg) polyartikulær JIA, juvenil psoriasisartritis, entesitisrelateret artritis (ERA), udifferentieret JIA [2]. Langtidsstudier viser, at sygdomsaktiviteten kan fortsætte i voksenalderen og medføre signifikant morbiditet [3].

Klassifikationskriterierne har været anvendt til inddeling af homogene grupper til forskningsbaseret brug, men anvendes ikke til behandlingsregimer, da kategorierne ikke reflekterer den underliggende genetiske og kliniske heterogenitet. I flere studier adresseres denne kontrovers, og i igangværende studier bestræber man sig på via immungenetiske biomarkører at identificere en tydeligere homogenisering inden for kategorisering af JIA [4]. Behandlingen af JIA er derfor baseret på gruppering af kliniske fænotyper, hvor NSAID, intraartikulær injektion af glukokortikoider, syntetiske disease-modifying antirheumatic drugs (sDMARDs) og biologiske lægemidler udgør fundamentet [5, 6].

En mere aggressiv behandlingstilgang i de seneste to årtier samtidig med påbegyndelsen af den biologiske æra (Figur 1) har gjort det muligt at opnå remission som behandlingsmål for JIA [4, 7]. Ifølge American College of Rheumatology (ACR) anbefales biologisk behandling til børn, der har JIA, som ikke responderer på standardbehandling med sDMARDs [6]. Omtrent 60% af alle med JIA behandles med sDMARDs og en tredjedel med biologisk medicin [3]. I nye anbefalinger bør tidlig biologisk behandling overvejes ved forekomst af højrisikofaktorer [5] (positiv anticyklisk citrullineret peptid eller ledskade), involvering af højrisikoled (nakkehvirvler, håndled, sacroiliacaled eller hofteled) og generel høj sygdomsaktivitet. I denne artikel har vi forsøgt at give en status for behandlingsstrategien og langtidssikkerheden af de biologiske præparater til behandling af JIA, nu 20 år efter indførelsen.

ANTITUMORNEKROSEFAKTOR-ALFA-BEHANDLING

Etanercept

Den første TNF-hæmmer, som blev godkendt til behandling af JIA, er etanercept (ETN). Et todelt randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) i 2000 viste signifikant effekt af ETN (mindre sygdomsaktivitet og bedre sygdomskontrol hos børn med svær polyartikulær JIA), refraktære eller intolerante over for methotrexat (MTX) [8] (Tabel 1). Et nyligt publiceret RCT-studie viste effekten af tidlig behandling med ETN + MTX vs. MTX + placebo med efterfølgende tillæg af ETN ved manglende effekt ved poly-JIA [9]. Effekten er udtrykt som et ACRped30-respons, med mindst 30% forbedring i tre af seks målparametre og evt. forværring i højst ét af målparametrene (Tabel 2). Studiet viste, at flere børn opnåede ACRped30-respons med ETN + MTX [10] i uge 12 (94,3%) end med MTX + placebo (60,6%), p = 0,001. I uge 48 sås ingen forskel med hensyn til opnåelse af remission, men inaktiv sygdom blev opnået hurtigere i gruppen behandlet med ETN + MTX fra start [9].

Effekten af ETN til børn med extended oligoartikulær JIA (EoJIA), ERA og juvenil psoriasis artrit (JPsA) er beskrevet i et igangværende langtidsstudie, hvoraf de første seks års forløb for nylig er beskrevet [11]. For 109 ud af 127 fortsatte behandlingen efter to år, heraf kunne 90 bedømmes seks år efter start (48 behandlet med ETN, 42 uden behandling). Opnåelse af ACRPed90, ACRPed100 og juvenile arthritis disease activity score (JADAS) (Tabel 2), inaktiv sygdom efter de første to år var hhv. 58%, 48% og 32% og efter seks års behandling 46%, 35% og 24% [12]. De registrerede bivirkninger var generelt sammenlignelige grupperne imellem bortset fra antallet af infektioner, som var hyppigst ved EoJIA (143/100 patientår (PÅ) vs. 59/100 PÅ (ERA) og 98/100 PÅ (JPsA)). Bivirkninger sås med en faldende frekvens over den seksårige periode [11].

Det tyske JIA-register for biologisk behandling, BiKeR [12], har over en 18-årig periode undersøgt sikkerheden ved brug af ETN sammenlignet med MTX. Tilfælde af bivirkninger i ETN-gruppen og MTX-gruppen var ens, men alvorlige, formodede, bivirkninger (herpes zoster, IBD) var størst i ETN-gruppen (3,8/100 PÅ vs. 1,4/100 PÅ, p = 0,0001). Samlet set opstod ingen nytilkomne bivirkninger ved længerevarende behandling med ETN.

Adalimumab

Effekten af adalimumab (ADA) er påvist i et RCT, hvor en åben indledningsfase med ADA viste et godt respons med ACRPed30 hos 84%, og efterfølgende viste det sig, at kombinationsbehandling (ADA + MTX) havde signifikant større ACRPed70-respons end ADA som monoterapi [13]. Dette har ledt til anbefalingen om at anvende ADA i kombination med MTX. Et langtidsstudie fra 2020 viste god evidens for, at børn med poly-JIA kunne tåle ADA såvel med som uden adjuverende MTX over en periode på mere end seks år [14]. Behandlingseffekten blev opgjort efter to år, hvor lav sygdomsaktivitet målt ved 27 led (JADAS27) var opnået hos 73%, og JADAS27 inaktiv sygdom ved 43%. Responsraterne blev opretholdt i seks år, men behandlingen blev kun gennemført af 36%. Over en periode på 592,8 PÅ med ADA-behandling blev 12 alvorlige bivirkninger (hyppigst infektioner) (2,0 pr. 100 PÅ) registreret som værende relateret til behandlingen [14].

Infliximab

Infliximab (IFX) har været på markedet siden sidst i 1990’erne, men er endnu ikke godkendt til JIA, eftersom et internationalt RCT ikke kunne opfylde de primære delmål for studiet [15]. På trods heraf fortsatte 78 af de 122 oprindeligt inkluderede patienter til en udvidet fase 3-del, hvor effektiviteten og sikkerheden i fire år ved anvendelse af 3 mg/kg + MTX blev sammenlignet med 6 mg/kg + MTX [16]. Bivirkninger var primært infusionsreaktioner og infektioner (heraf alvorlige: candidiasis, herpes zoster og asymptomatisk tuberkulose) [16]. Selvom IFX ikke er godkendt til JIA, bruges det off label især ved JIA-relateret uveitis, hvor effekten er markant [17].

Golimumab

I et dobbeltblindet RCT [18] blev effekten af golimumab (GOL) evalueret hos 173 børn med poly-JIA. I studiets første del oplevede 89% ACRPed30 respons efter 16 uger, hvorefter respondenterne blev randomiseret til GOL eller placebo i et år. De primære endemål blev ikke opfyldt, idet der ikke var forskel på antallet af sygdomflares (GOL vs. placebo: 41% vs. 47%, p = 0,41) eller andelen med opnået sygdomsremission (GOL vs. placebo: 12,8% vs. 11,8%). Sidste åbne del af studiet afsluttedes før tid efter tre år, hvor sygdomsremission stadig var insignifikant blandt de to grupper. Antallet af bivirkninger (inklusive alvorlige bivirkninger) fordeltes dog ligeligt mellem GOL og placebogruppen. Studiets første del påviste en hurtigtvirkende effekt på poly-JIA i GOL-gruppen, hvorfor GOL trods manglende opnåelse af langtidsendemålene i dag er godkendt til JIA [18].

Anti-interleukin-1-behandling

Interleukin-1-inhibitorer har de seneste ti år vundet stort indpas i behandlingen af sJIA og bruges i dag ofte som førstevalg [6].

Anakinra

Effekten af anakinra (ANR) ved sJIA er vist i et prospektivt studie med 20 børn. Efter 30 dages behandling blev ACRPed90-respons registreret ved 80% af patienterne. Inaktiv sygdom blev opnået hos 85% efter et års behandling, og majoriteten opnåede remission efter 2-3 års behandling med ANR (86% og 91%) [19].

Canakinumab

Effekten af canakinumab (CAN) er undersøgt ved sJIA i flere studier, først i to RCT [20] og senere i et udvidet åbent fase 3-studie (Tabel 1) [21]. I det første RCT blev der påvist et ACRPed30-respons hos 84% (36/43) af patienterne på CAN-behandling mod 10% (4/41) (p < 0,0001) på placebobehandling på dag 15. Det andet studie havde til formål at undersøge risikoen for sygdomsopblussen ved CAN-behandling, og den var signifikant lavere end i placebogruppen (26% vs. 75%, n = 177) [20]. Langtidseffekten over fem år blev undersøgt hos 144 ud af 177 patienter. Heraf fuldendte 75 patienter behandling i to år, hvor ACRPed50/70/90-responsrater udgjorde hhv. 62%, 61% og 54% [21].

ANTI-INTERLEUKIN-6-BEHANDLING

Tocilizumab

Tocilizumab (TCZ) er vist effektiv i et RCT med 112 børn med sJIA [22], hvor 12 ugers dobbeltblindet randomisering med TCZ vs. placebo blev efterfulgt af et åbent studie varende op mod fem år. Fravær af feber samt ACRPed30-respons var defineret som primære endemål og var efter første fase signifikant højere i TCZ-gruppen end i placebogruppen (85% vs. 24%, p < 0,001). Fravær af feber og ACRPed70/90-respons blev opnået for hhv. 59% og 48%. Flere i TCZ-gruppen end i placebogruppen oplevede alvorlige bivirkninger såsom infektion, neutropeni og forhøjet niveau af aminotransferase [22]. For børn med poly-JIA er der også påvist effekt af behandlingen i et RCT [23]. Efter 40 ugers behandling sås nedsat tendens til sygdomsopblussen i TCZ-gruppen vs. placebo- (25,6% vs. 48,1%) [23].

T-CELLEINHIBITION

Abatacept

I et tredelt RCT har man påvist effekt af behandling med abatacept (ABC) ved poly-JIA [24]. Den første åbne del af studiet viste et ACRPed30-respons hos 65% af patienterne. I den dobbeltblindede fase blev patienterne randomiseret til ABC- eller placebobehandling i seks måneder. Frekvensen af sygdomsopblussen var lavere i ABC-gruppen (20% vs. 53%, p = 0,0003), og tiden til opblussen var også signifikant længere i ABC-behandling [24]. I sidste fase undersøgtes langtidseffekten for ABC. Efter syv års followup i samme kohorte forblev behandlingen effektiv, og antallet af bivirkninger blev registreret med en faldende tendens, heraf også alvorlige bivirkninger [25].

LANGTIDSSIKKERHED

Den biologiske æra har bedret prognoserne for JIA, men har også rejst bekymring for den immunsuppressive virkning med deraf følgende bivirkninger, særligt risikoen for malignitet. Et retrospektivt studie af 28.005 JIA-patienter i perioden 2000-2014 fandt ingen signifikant øget risiko for malignitet blandt børn i TNFα-hæmmerbehandling vs. anden behandling, men en fordoblet risiko for malignitet ved JIA generelt sammenlignet med en alderssvarende ADHD-kohorte (standardiseret incidensrisiko (SIR): JIA + TNF-hæmmer: 3,1 (1,3-6,1), JIA uden TNF-hæmmer: 2,1 (1,1-5,5), ADHD: 0,97 (0,91-1,05) [26]. I det tyske BiKeR-register med 3.695 patienter med JIA (13.198 observationsår) er der registreret 12 formodede tilfælde med malign sygdom. Her drages ligeledes konklusionen, at patienter med JIA har en øget risiko for malignitet, end en alderssvarende kohorte har, men hvorvidt risikoen stammer fra deres JIA eller behandlingen heraf, er uklart [27]. Opportunistiske infektioner er også af særlig interesse i forhold til anvendelse af biologiske præparater. I et observationsstudie undersøgte man incidensen af hospitalskrævende infektioner (HI) blandt børn med og uden JIA, og der sås på effekten af forskellige behandlingsmuligheder [28]. Samlet set sås patienterne med JIA at have en øget risiko for HI (2,8 (95% konfidens-interval (KI): 2,5-3,1) pr. 100 PÅ vs. 1,0 (95% KI: 0,9-1,0) uanset behandling af JIA. Steroidbehandling (≥ 10 mg prednisolon dagligt) viste dog at være associeret med signifikant øget risiko for HI vs. ingen steroid (adjusted hazard ratio 3,1; 95% KI 2,0-4,7) [28]. I det tyske BiKeR-register har man ligeledes fundet en signifikant øget risiko for infektioner ved steroidbehandling vs. ingen steroidbehandling (RR = 2,8; 95% KI: 1,3-5,8) [29]. Yderligere fandtes en øget infektionsrisiko ved biologisk behandling med ETN og ADA (+/- MTX) vs. MTX-monoterapi: ETN/ADA/MTX hhv. 8,1/9,7/1,6 pr. 1.000 PÅ.

Konklusion

Biologisk medicin har været en vigtig komponent i behandlingen af JIA de seneste to årtier med acceptable sikkerhedsdata og har i vidt omfang forbedret prognosen markant for denne sygdomsgruppe. Der er stadig patienter, som ikke opnår remission (46%) [2]. I en nylig publikation sås skift af biologisk medicin hos 26% i løbet af en observationsperiode på 30 måneder [30], hvor 58% skyldes ineffektivitet. Det er derfor fortsat aktuelt at vurdere nye stoffer på markedet, som kan være med til at bedre prognosen for JIA.

Korrespondance Troels Herlin. E-mail: troeherl@rm.dk
Antaget 16. december 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 28. marts 2022
Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V09210739