Content area

|
|

Biologiske antireumatika til gravide og ammende kvinder eller mandlige partnere

Forfatter(e)

Karin Povlsen1, Kenneth Skov1, Lone Storgaard2 & Stig Ejdrup Andersen1

1) Klinisk Farmakologisk Enhed, Sjællands Universitetshospital, Roskilde, 2) Obstetrisk Klinik, Rigshospitalet

Ugeskr Læger 2021;183:V06200479

Biologiske disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs) anvendes til behandling af bl.a. aktiv reumatoid artritis (RA), hvor der har været utilstrækkelig effekt af konventionelle lægemidler eller uacceptable bivirkninger. bDMARDs er derivater af immunglobulin (Ig) og hæmmer eller blokerer celler eller signalstoffer i den inflammatoriske kaskade. Etanercept adskiller sig ved at være en dimer-tumornekrosefaktor (TNF)-receptor, som er koblet til Fc-delen af IgG1.

Hovedbudskaber

  • Det er vigtigt, at gravide med reumatologiske sygdomme er velbehandlet under graviditet.

  • Blandt biologiske disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs) er der flest erfaringer med tumornekrosefaktor-α-hæmmerne, som ikke synes at øge komplikationsrisikoen væsentligt.

  • Trods lav evidens anses bDMARDs for kompatible til mænd, der ønsker at blive fædre.

RA rammer også patienter i den fertile alder, og kvinder med RA har lavere fertilitet end kvinder uden RA. Høj sygdomsaktivitet, specielt i tredje trimester, er associeret med risiko for præterm fødsel samt intrauterin væksthæmning (IUGR) [1] og deraf følgende øget morbiditet hos barnet.

I denne artikel gennemgås mulige præ-, peri- og postnatale risici ved behandling af mødre og vordende fædre med bDMARDs. Artiklen er tænkt som en støtte til kolleger, som rådgiver patienter med f.eks. RA ved påtænkt eller indtrådt graviditet.

Vi gennemgår konklusionerne fra originalartikler, review, faglige standardværker og officielle anbefalinger på området. Dansk Reumatologisk Selskab (DRS)’s nationale behandlingsvejledning på området indgår også [2].

BIOLOGISKE DISEASE-MODIFYING ANTI-RHEUMATIC DRUGS TIL GRAVIDE KVINDER

Generelle risici ved medikamentel behandling af gravide er spontan abort, misdannelser, dødfødsel, IUGR, obstetriske komplikationer samt påvirkning af barnets postnatale udvikling.

Derfor anbefaler Sundhedsstyrelsen, at gravide kvinder tager så lidt medicin som muligt, især i første trimester, hvor misdannelsesrisikoen er størst [3]. Det bør imidlertid også tilstræbes, at gravide med RA er velbehandlede og i en stabil sygdomsfase.

Evidensniveauet for sikkerheden af bDMARDs varierer betydeligt imellem præparaterne og er for fleres vedkommende for lavt til, at der kan angives et meningsfyldt risikoestimat.

bDMARDs kan spores hos intrauterint eksponerede børn, som derfor ikke bør vaccineres med levende vacciner i måneder post partum [4]. I vaccinationsprogrammet gives den første levende vaccine i omkring 15-månedersalderen (MFR), men vaccinen imod rotavirus, som anvendes til småbørn (6-32 uger), er levende, svækket vaccine, som ikke bør gives til bDMARD-eksponerede børn.

Tabel 1 viser publicerede anbefalinger for brugen af bDMARDs til gravide og afslører en udtalt diskrepans. I Tabel 2 er der beskrevet de kriterier, som er grundlaget for anbefalingerne. Produktresuméerne (PR) er de mest restriktive med anbefaling af sikker antikonception under behandlingen og i op til et halvt år efter dens afslutning.

Andre kilder er mindre restriktive, især hvad angår TNF-α-hæmmere i første trimester. Medicinrådet anbefaler certolizumab og etanercept til patienter, som påtænker graviditet, men ved konstatereret graviditet bør TNF-α-hæmmere som udgangspunkt seponeres. De kan dog anvendes til uge 20 ved moderat til høj sygdomsaktivitet, hvor der ikke er andre muligheder. Ved svær sygdomsaktivitet kan TNF-α-hæmmere overvejes anvendt i hele graviditeten [5].

Tumornekrosefaktor-α-hæmmere

Etanercept indeholder kun et IgG1-Fc-fragment og transporteres i mindre grad over placenta end de øvrige TNF-α-hæmmere, mens certolizumab pegol mangler Fc-komponenten og ikke transporteres aktivt over placenta [10].

European League Against Rheumatism (EULAR) fandt i 2016, at erfaringerne med infliximab, adalimumab og etanercept var tilstrækkelige til at konkludere, at risikoen for abort og medfødte misdannelser ikke var signifikant forøget [7]. Certolizumab pegol blev heller ikke associeret med en øget forekomst af aborter eller medfødte misdannelser, mens golimumab ikke kunne anbefales pga. utilstrækkelige data [7].

DRS angiver, at datamængden for etanercept og certolizumab pegol er lavere end for infliximab og adalimumab og ikke udelukker en risiko [2]. Siden er der publiceret to artikler om TNF-α-hæmmere under graviditet. I det første indgår der få studier, og der blev påvist en lille forøget risiko for medfødte misdannelser og for tidlig fødsel [11]. Det andet er mere omfattende og inkluderer flere artikler og flere bDMARDs og støtter EULAR’s konklusioner og anbefalinger [12].

Biologiske disease-modifying anti-rheumatic drugs med andre virkningsmekanismer

Erfaringerne med bDMARDs med andre virkningsmekanismer under graviditet er få, og anbefalingerne er modstridende (Tabel 1). I PR’erne anbefales afbrydelse af behandlingen op til en graviditet og/eller anvendelse af sikker antikonception. I de øvrige kilder anlægges et forsigtighedsprincip, og man anbefaler tilbageholdenhed pga. den ringe erfaring. Derfor anbefaler EULAR også, at patienter med graviditetsønske bør skifte til et andet lægemiddel før konceptionen.

Man har ikke fundet øget forekomst af aborter og fostermisdannelser hos kvinder, der behandles med anakinra [7]. Ud af 23 kvinder, som fik anakinra i hele graviditeten, fik 21 raske børn, en aborterede i uge 12, og en fødte et barn med misdannelse i centralnervesystemet [13].

I et review fandtes en frekvens af spontan abort på 21,7% for kvinder, der blev behandlet med tocilizumab, imod 15-20% i baggrundsbefolkningen [14]. Hos kvinder, der også fik methotrexat (MTX) (n = 38), var abortfrekvensen 28,9%. Større misdannelser sås hos 4,5% imod 3% i baggrundsbefolkningen, men der var ikke noget mønster i misdannelserne. Risikoen for præterm fødsel var 31% imod 10-12% i baggrundsbefolkningen [14]. MTX er kontraindiceret under graviditet ved ikkeonkologiske indikationer [4].

Humane data om secukinumab og abort og misdannelsesrisiko mangler helt, men hos aber har eksponering under organogenesen ikke givet fosterskade [15].

Der er kun publiceret få artikler om abatacept under graviditet. Af 151 gravide kvinder, som havde RA og blev behandlet med abatacept, fik 60% et levende barn. 27% af graviditeterne endte i spontan abort og 12% i provokeret abort. En kvinde fødte et dødfødt barn [16]. Eksponeringstidspunktet var ukendt i studiet, og flere kvinder fik også andre lægemidler (oftest MTX). Syv af de levendefødte børn havde misdannelser, men der var intet mønster i misdannelserne, som var: læbe-gane-spalte, aortaanomali, pylorusstenose, kraniemalformation, meningocele, Downs syndrom og septumdefekt.

De fleste rapporter om prænatal eksponering for rituximab omhandler kvinder med andre diagnoser end reumatiske sygdomme, f.eks. lymfomer og idiopatisk trombocytopenisk purpura. I et registerstudie af kvinder (153 graviditeter), som blev behandlet med rituximab under eller op til graviditeten for bl.a. RA, var 20 af de 90 levendefødte børn blevet eksponeret intrauterint, heraf 18 i andet og tredje trimester [17]. Af de 20 fødtes ni prætermt, og syv havde neonatal cytopeni. Ingen havde misdannelser.

BIOLOGISKE DISEASE-MODIFYING ANTI-RHEUMATIC DRUGS TIL AMMENDE KVINDER

Mange lægemidler kan passere over i brystmælk, ofte i meget små mængder, og få er skadelige i små doser. bDMARDs er store molekyler, som kun passerer over i brystmælken i begrænset omfang [6, 18].

I Danmark anvendes der almindeligvis relativ vægtjusteret dosis (RVD) ved risikovurdering af behandling i ammeperioden. RVD er et vægtjusteret estimat af den dosis, som barnet tilføres. Generelt anses RVD ≤ 5% som værende forenelig med amning, dog ikke for antineoplastiske og potente immunmodulerende stoffer [8]. I Tabel 3 ses RVD og publicerede anbefalinger for brug af bDMARDs til ammende kvinder. RVD kendes ikke for alle bDMARDs, og anbefalingerne er meget modstridende. I Tabel 2 er de kriterier, der er grundlaget for anbefalingerne, beskrevet.

Tumornekrosefaktor-α-hæmmere

Der er få studier af TNF-α-hæmmeres udskillelse i modermælk, men det er er store molekyler, som kun udskilles i begrænset omfang. Skønt flere kilder angiver, at alle TNF-α-hæmmere formentlig kan anvendes, er der størst enighed om anvendelsen af certolizumab pegol. Da oralt administreret certolizumab pegol nedbrydes i mave-tarm-kanalen og har en meget lav absolut biotilgængelighed, er stoffet godkendt til brug under amning [4, 20]. Andre bDMARDs absorberes måske i nogen grad fra barnets tarm. Ved sammenligning af børn, der via amning blev eksponeret for infliximab, adalimumab og certolizumab pegol, med ikkeeksponerede børn så man dog ingen forskel i infektionsrisiko eller postnatal udvikling [18].

Biologiske disease-modifying anti-rheumatic drugs med andre virkningsmekanismer

Evidensen bag behandling af ammende kvinder med bDMARDs med andre virkningsmekanismer er meget begrænset, og der er rimelig enighed om at fraråde disse stoffer i ammeperioden pga. af de sparsomme erfaringer (Tabel 3). Standardværket »Drugs in Pregnancy and Lactation« er mest liberalt, og her anføres, at indtag af anakinra, tocilizumab og secukinumab formentlig er forenelig med amning, mens indtag af abatacept og rituximab frarådes pga. risiko for toksicitet [6]. PR’erne anfører, at amning ikke bør finde sted 14 uger og 12 måneder efter sidste dosis af hhv. abatacept og rituximab.

PATERNEL EKSPONERING FOR BIOLOGISKE DISEASE-MODIFYING ANTI-RHEUMATIC DRUGS

Bortset fra TNF-α-hæmmere er erfaring med paternel eksponering af bDMARDs utilstrækkelig [21, 22]. Behandling indebærer en teoretisk risiko for at påvirke mændenes fertilitet eller sekundært eksponere en gravid partner for bDMARDs.

Tumornekrosefaktor-α-hæmmere

Spermatogenesen

I tidlige, små, ukontrollerede studier af infliximab og adalimumab rapporterede man om negativ påvirkning af spermatogenesen [22]. I et review fra 2019 om antireumatiske lægemidlers påvirkning af bl.a. den mandlige fertilitet nævnes to kasuistikker, hvor sædkvaliteten blev reduceret ved behandling med TNF-α-hæmmere. I et meget lille studie (n = 13) fandtes imidlertid ingen signifikant sammenhæng mellem infliximab og nedsat spermmotilitet eller patologisk morfologi, men undersøgelsen har mange konfoundere [23]. Fire andre studier af TNF-α-hæmmere (n = 51) viste, at forbedret sygdomskontrol var associeret med forbedrede spermparametre [23].

Effekt på graviditet og afkom

IgG-koncentrationen i sæd er 1-10% af koncentrationen i plasma [22]. Der er flere studier af effekten på graviditet og afkom af paternel behandling med TNF-α-hæmmere. I et af de største indgik der 372 børn, hvis fædre havde fået mindst en TNF-α-hæmmer inden for tre måneder før konceptionen. Der fandtes ingen statistiske forskelle på medfødte misdannelser, præterm fødsel eller IUGR imellem eksponerede og ikkeeksponerede, når man så på fædrene samlet [24]. Skønt data er for få til at konkludere noget endeligt om risikoen ved paternel eksponering, støtter en lang række review/caseserier, at TNF-α-hæmmere formentlig ikke forringer fertiliteten eller indebærer en risiko for en gravid partner og dennes foster [21-23, 25].

Biologiske disease-modifying anti-rheumatic drugs med andre virkningsmekanismer

Spermatogenesen

For tocilizumab, rituximab og anakinra viser dyrestudier, at stofferne ikke påvirker spermatogenesen [22]. For secukinumab er der et humant studie, som viser, at højt interleukin-17-niveauet er korreleret med lav spermmotilitet [26]. For abatacept findes der ingen data [22].

Effekt på graviditet og afkom

Der er enten ingen data eller kun få dyredata/humane data om lægemidlernes effekt på graviditet og afkom, men konklusionen er ligesom for TNF-α-hæmmere, at paternel eksponering sandsynligvis ikke er skadelige [21, 22].

KONKLUSION

Kvinder med RA og graviditetsønske bør være velbehandlede, da høj sygdomsaktivitet øger risikoen for graviditetskomplikationer. Behandling med bDMARD bør bero på en individuel vurdering, og fordele for moderen bør altid vejes op imod de mulige risici for barnet. Anbefalingerne om bDMARDs under graviditet og amning er modstridende, og patienter, som får bDMARDs, bør orienteres om, at de kan støde på kilder, som fraråder brug af det præparat, de behandles med.

Tilgængelige data tyder ikke på, at TNF-α-hæmmere er teratogene i første trimester. Infliximab, adalimumab, etanercept og certolizumab pegol synes ikke at øge risikoen for abort eller medfødte misdannelser. TNF-α-hæmmere kan også gives til ammende kvinder, men data for golimumab mangler.

Erfaringerne med bDMARDs med andre virkningsmekanismer er få, hvorfor stofferne ikke bør bruges til gravide og ammende.

Baseret på meget begrænset evidens anses det for kompatibelt, at bDMARDs bruges til mænd, der ønsker at blive fædre, og det er ikke nødvendigt at stoppe en effektiv behandling i forbindelse med et graviditetsforsøg.



Korrespondance Karin Povlsen. E-mail: Kpov@regionsjaelland.dk
Antaget 8. januar 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 22. februar 2021
Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V06200479

Reference: 
Ugeskr Læger 2020;182:V06200479
Biological disease-modifying anti-rheumatic drugs for pregnant and lactating women or male partners

Karin Povlsen, Kenneth Skov, Lone Storgaard & Stig Ejdrup Andersen

Ugeskr Læger 2021;183:V06200479

Effective medical treatment of rheumatic diseases during pregnancy and lactation is important, but the evidence for use of biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs) is sparse and recommendations conflicting, which we discuss in this review. While some tumour necrosis factor (TNF)-α inhibitors appear safe during pregnancy and lactation, the evidence for use of non-TNF-α inhibitors is still too sparse to exclude adverse pregnancy outcomes and harm to the lactating child. The limited evidence on paternal exposure indicates, that TNF-α inhibitors do not affect male fertility or harm offspring. For non-TNF-α inhibitors, the evidence is still insufficient to draw any conclusion.

Referencer

  1. Littlejohn EA. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2020;64:52-8.

  2. National behandlingsvejledning ved graviditet, amning og mandlig reproduktion ved autoimmune, reumatologiske sygdomme. Dansk Reumatologisk Selskab, 2020.

  3. Sundhedsstyrelsen. Anbefalinger for svangre omsorgen. https://www.sst.dk/-/media/Udgivelser/2015/Anbefalinger-svangreomsorgen/Anbefalinger-for-svangreomsorgen.ashx? (3. feb 2020).

  4. The European Medicines Agency summary of product characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/medicines ( 3. maj 2020).

  5. Medicinrådet 2020. Medicinrådets lægemiddelrekommandation og behandlingsvejledning vedrørende lægemidler til kronisk leddegigt. https://medicinraadet.dk/media/jodil1o5/medicinrådets_behandlingsvejl-med_lægemiddelrek-_vedr-_kronisk_leddegigt_-_vers-_2-0-adlegacy.pdf (6. jun 2020).

  6. Briggs GG, Freeman RK, Towers CV. Drugs in pregnancy and lactation. 11. udg. Wolters Kluwer, 2017.

  7. Skorpen CG, Hoeltzenbein M, Tincani Al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016;75:795-810.

  8. Promedcin.dk. https://pro.medicin.dk/ (20. sep 2020).

  9. Janusinfo.se. https://janusmed.sll.se/#/home/fosterpaverkan (3. maj 2020).

  10. Alijotas-Reig J, Esteve-Valverde E, Ferrer-Oliveras R et al. Tumor necrosis factor-alpha and pregnancy: focus on biologics. Clin Rev Allergy Immuno, 2017;53):40-53.

  11. Pottinger E, Woolf RT, Exton LS et al. Exposure to biological therapies during conception and pregnancy: a systematic review. Br J Dermatol 2018;178:95-102.

  12. Gerosa M, Argolini LM, Artusi C et al. The use of biologics and small molecules in pregnant patients with rheumatic diseases. Expert Rev Clin Pharmacol 2018;11:987-98.

  13. Youngstein T, Hoffmann P, Gül A et al. International multi-centre study of pregnancy outcomes with interleukin-1 inhibitors. Rheumatology 2017;56:2102-8.

  14. Hoeltzenbein M, Beck E, Rajwanshib R et al. Tocilizumab use in pregnancy: analysis of a global safety database including data from clinical trials and post-marketing data. Semin Arthritis Rheum 2016;46:238-45.

  15. Rademaker M, Agnew K, Andrews M et al, The Australasian Psoriasis Collaboration. Psoriasis in those planning a family, pregnant or breast‐feeding. Australas J Dermatol 2018;59:86-100.

  16. KumarM, Ray L, Vemuri S et al. Pregnancy outcomes following exposure to abatacept during pregnancy. Semin Arthritis Rheum 2015;45:351-6.

  17. Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A et al. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood 2011;117:1499-506.

  18. Matro R, Martin CF, Wolf D et al. Exposure concentrations of infants breastfed by women receiving biologic therapies for inflammatory bowel diseases and effects of breastfeeding on infections and development. Gastroenterology 2018;155:696-704.

  19. Thomas W. Hale's medications & mothers' milk. 18. udg. Springer Publishing Company, 2019.

  20. Clowse ME, Förger F, Hwang C et al. Minimal to no transfer of certolizumab pegol into breast milk: results from CRADLE, a prospective, postmarketing, multicentre, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis 2017;76:1890-6.

  21. Flint J, Panchal S, Hurrell A et al. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding – Part I: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids. Rheumatology 2016;55:1693-7.

  22. Micu MC, Ostensen M, Villiger PM et al. Paternal exposure to antirheumatic drugs – what physicians should know: review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2018;48:343-55.

  23. Mouyis M, Flint JD, Giles IP. Safety of anti-rheumatic drugs in men trying to conceive: a systematic review and analysis of published evidence. Semin Arthritis Rheum 2019;8:911-20.

  24. Larsen, MD, Friedman, S, MagnussenB et al. Birth outcomes in children fathered by men treated with anti-TNF-α agents before conception. Am J Gastroenterol 2016;111:1608-13.

  25. Micu MC, Ostensen M, Bojincă V et al. Pregnancy outcome in couples with males exposed to long term anti-TNF alpha blocker therapies – a prospective study. J Rheumatol 2019;46:1084-8.

  26. Qian L, Qingxi Shi, Yang Gu et al. The relationship between IL-17 and male infertility: semen analysis. Afr J Microbiol Res 2012;8:5672-7.

Right side

af April Tin Tin Moe | 06/03
1 Kommentar
af Henrik Harboe | 05/03
1 Kommentar
af Henrik Harboe | 05/03
3 kommentarer
af Gunhild G. Gudmundsdottir Eysturoy Isfeldt | 04/03
18 kommentarer
af Johan Tommy Robert Wallentin | 01/03
1 Kommentar
af Susanne Edith Wammen | 01/03
3 kommentarer