Biomarkører for kardiovaskulær sygdom ved type 2-diabetes

Patienter med type 2-diabetes har en øget risiko for at få kardiovaskulær sygdom, der er den førende årsag til mortalitet og morbiditet hos denne patientgruppe [1]. Ved hjælp af etablerede værktøjer til kardiovaskulær risikostratificering, som f.eks. Framingham Risk Score (alder, køn, rygestatus, kolesterolniveau og blodtryk), kan man delvist identificere risikoindivider, men der er forsat behov for yderligere redskaber til mere præcis diagnostik og monitorering af behandling [2]. Der foreligger stigende grad af evidens for, at patienter med type 2-diabetes har en meget heterogen risikoprofil, hvad angår kardiovaskulær sygdom [2-4]. For at undgå under- eller overbehandling vil det derfor være klinisk relevant med en forbedret risikostratificering af patienter med type 2-diabetes. I denne sammenhæng er biomarkører af stor interesse som et potentielt klinisk redskab [5, 6].

I denne artikel giver vi et overblik over udvalgte blodbårne kardiovaskulære biomarkører, som potentielt ved en simpel blodprøve kan anvendes klinisk med henblik på forbedret risikostratificering hos patienter med type 2-diabetes, således at det bliver muligt at tilbyde målrettet forebyggende behandling til de patienter, der har mest brug for det. De udvalgte biomarkører er velvaliderede og afspejler forskellige patologiske processer for kardiovaskulær sygdom: 1) myokardieskade og 2) inflammation. Biomarkørernes patofysiologiske oprindelse og fysiologiske virkning er opsummeret i henholdsvis Figur 1 og Tabel 1.

BIOMARKØRER FOR MYOKARDIESKADE

Biomarkører for myokardieskade frigives til blodbanen, når hjertet belastes eller ved skade på myokardiet. Særligt to markører i denne gruppe skiller sig ud, nemlig
N-terminal pro-B-type-natriuretisk peptid (NT-proBNP) og højsensitiv kardiel troponin T (hs-cTnT), idet de gennem gentagne prospektive studier er påvist at prædiktere kardiovaskulær sygdom hos patienter med type 2-diabetes [7]. De inddragede studier er opsummeret i Tabel 2 og de overordnede resultater i Tabel 3.

N-terminal pro-B-type-natriuretisk peptid

NT-proBNP er den inaktive metabolit af proBNP, der udskilles fra myokardiet, når hjertet belastes, som f.eks. ved dilatation eller hypoksisk tilstand i ventriklerne. NT-proBNP har en betydeligt længere halveringstid end BNP, hvorfor NT-proBNP er en mere stabil biomarkør. NT-proBNP har vist prognostisk værdi for kardiovaskulær sygdom blandt patienter med type 2-diabetes både med og uden kendt kardiovaskulær sygdom [8-10, 13]. I ARIC-studiet, hvori man inkluderede 1.510 patienter, der havde diabetes uden kendt hjertesvigt, koronarsygdom eller apopleksi, fandt man, at et øget niveau af NT-proBNP var en uafhængig prædiktor for fatal og nonfatal kardiovaskulær sygdom efter en medianopfølgningstid på 13,1 år [13]. Sammenlignelige fund blev gjort i en nested case-kohorteundersøgelse fra ADVANCE-studiet med en opfølgningstid på fem år [11]. Her fandt man blandt 3.862 patienter med type 2-diabetes en øget risiko for myokardieinfarkt, apopleksi og kardiovaskulær mortalitet med en hazard ratio på 1,77 (95% konfidens-interval: 1,56-2,01) for stigning svarende til en standarddeviation i NT-proBNP. Bemærkelsesværdigt er det endvidere, at NT-proBNP har vist større prognostisk værdi for kardiovaskulær sygdom hos patienter med type 2-diabetes end 22 andre kendte kardiovaskulære biomarkører [23]. Ligeledes har man i store kardiovaskulære studier (SAVOR-TIMI, EXAMINE og ELIXA) påvist, at NT-proBNP er uafhængigt associeret med kardiovaskulær sygdom i populationer, der har type 2-diabetes og kardiovaskulære komplikationer eller flere risikofaktorer herfor [8-10]. Om NT-proBNP vil kunne ændre behandlingsalgoritmen for patienter med type 2-diabetes, er stadig ikke besvaret, men PONTIAC-studiet har vist potentialet [15]. I dette studie blev 300 patienter, der havde type 2-diabetes uden kardiovaskulær sygdom og et højt niveau af NT-proBNP, randomiseret til enten standardbehandling eller aggressiv behandling med betablokkere og renin-angiotensin-antagonister, hvoraf sidstnævnte resulterede i en signifikant reduktion i indlæggelse og mortalitet af kardiovaskulær årsag [15].

Højsensitiv kardiel troponin T

cTnT er en del af troponinkomplekset, som regulerer muskelkontraktionen i myokardiet. Det udskilles ligesom troponin I til blodbanen ved skade på hjertets myocytter, og kardielle troponiner er veletablerede biomarkører i diagnostikken af akut koronart syndrom [24]. At det er højsensitive målemetoder, der anvendes i følgende studier, skyldes, at man med disse er i stand til at detektere cTnT i lave områder, og at de har lav variation ved høje værdier. I et studie, hvor man testede 42 validerede biomarkører med association til kardiovaskulær sygdom hos patienter med type 2-diabetes, viste hs-cTnT sig at være en solid markør til forbedring af den kardiovaskulære risikoklassifikation [22]. I et casekohortestudie med 512 kvinder med type 2-diabetes og 564 kvinder uden diabetes fandt man et øget niveau af hs-cTnT blandt patienterne med type 2-diabetes [25]. Desuden fandt man i dette studie, at risikoen for myokardieinfarkt, apopleksi eller kardiovaskulær mortalitet var 76% højere hos de patienter, der havde et målbart øget niveau af hs-cTnT, end hos de patienter, hvor niveauet ikke var målbart. I ARIC-studiet fandt man ligeledes et øget niveau af hs-cTnT blandt deltagerne med diabetes, hvilket var en uafhængig prædiktor for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet [13, 26]. Resl et al bekræftede i et prospektivt studie med 746 patienter med type 2-diabetes efter en opfølgningstid på 60 måneder, at hs-cTnT var en uafhængig prædiktor for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. Dette var tillige uafhængigt af NT-proBNP samt konventionelle risikofaktorer som alder, køn, nyrefunktion, kolesterolniveau, hæmoglobin A_1c og blodtryk [14]. I et nyligt
publiceret studie med 1.049 patienter, der havde type 2-diabetes og var i alderen 60-75 år, fandt man efter otte års opfølgning, at hs-cTnT var den stærkeste uafhængige prædiktor for kardiovaskulær sygdom ud af syv udvalgte biomarkører heriblandt NT-proBNP [16]. Det viste sig, at hs-cTnT havde en større prognostisk værdi end etablerede konventionelle risikofaktorer [16]. Der mangler fortsat randomiserede kontrollerede kliniske studier, hvor man undersøger, om hs-cTnT vil kunne ændre behandlingsalgoritmen for patienter med type 2-diabetes.

INFLAMMATORISKE BIOMARKØRER

Meget tyder efterhånden på, at kronisk low-grade-
inflammation spiller en væsentlig rolle i patogenesen for arteriosklerose hos patienter med type 2-diabetes [12]. Blandt inflammatoriske biomarkører er interleukin (IL)-6 og højsensitivt C-reaktivt protein (hs-CRP) de grundigst undersøgte og bedst validerede biomarkører hos patienter med type 2-diabetes (Tabel 2 og
Tabel 3).

Interleukin-6

IL-6 er et cytokin, der produceres af bl.a. endotelceller, glatte muskelceller og immunsystemets celler som respons på arteriosklerose og inflammation [27]. I det prospektive ESTHER-studie fandtes niveauet af IL-6 hos 1.071 patienter med diabetes at være uafhængigt associeret med øget risiko for myokardieinfarkt, apopleksi og kardiovaskulær mortalitet efter en medianopfølgningstid på fem år [17]. Det førte dog ikke til en stærkere risikostratificering at tilføje IL-6 til Framingham Risk Score. I modsætning hertil viste Lowe et al i
et case-kontrol-studie med 3.865 patienter med type 2-diabetes og kendt kardiovaskulær sygdom eller kendte risikofaktorer, at IL-6 var en stærk uafhængig prædiktor for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, der signifikant forbedrede den prognostiske værdi ud over traditionelle risikofaktorer [12]. Dette er yderligere vist i et prospektivt studie med 132 patienter med type 2-diabetes efter en gennemsnitlig opfølgning på 8,6 år [21].

Højsensitivt C-reaktivt protein

CRP er en akutfasereaktant, der produceres primært af leverceller som respons på cytokinstimulation fra bl.a. IL-6 [28]. Den prognostiske værdi af hs-CRP er kontroversiel både blandt personer uden diabetes og især blandt patienter med diabetes. I et prospektivt studie med 1.045 patienter med type 2-diabetes fandt man efter syv års opfølgning, at niveauet af hs-CRP var associeret med kardiovaskulær mortalitet uafhængigt af traditionelle risikofaktorer [20]. Ligeledes viste Bruno et al i et andet stort prospektivt studie, at hs-CRP var associeret med øget risiko for mortalitet og kardiovaskulær mortalitet blandt patienter med type 2-diabetes efter fem års opfølgning [19]. Derimod fandt man i en stor samlet kohorte med 25.979 deltagere, heriblandt 1.283 patienter med diabetes, at hs-CRP kun beskedent kunne forbedre den kardiovaskulære risikostratificering sammenlignet med traditionelle risikofaktorer [18]. Endelig har man i ADVANCE-studiet fundet en association mellem hs-CRP og kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, der dog ikke tilføjede yderligere prognostisk værdi til de etablerede risikofaktorer [12], hvilket også var gældende i SAVOR-TIMI-studiet, hvor hs-CRP fandtes at være svagere associeret end NT-proBNP og hs-cTnT [8].

KOMBINATION AF BIOMARKØRER

Da ovenstående udvalgte biomarkører udgør forskellige patologiske processer i kardiovaskulær sygdom, vil en kombination af flere biomarkører potentielt forbedre den kardiovaskulære risikostratificering [29].
I ADVANCE-studiet fandt man over fem års opfølgning, at en kombination af NT-proBNP og hs-cTnT gav den maksimale prognostiske værdi for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet [11]. Ligeledes fandt man i ARIC-studiet, at kombinationen af NT-proBNP og hs-cTnT tilføjet en model bestående af klassiske risikofaktorer øgede den prognostiske værdi signifikant i forhold til en model bestående af traditionelle risikofaktorer alene [13].

DISKUSSION

Implementering af biomarkører vil potentielt kunne forbedre den kardiovaskulære risikostratificering blandt patienter med type 2-diabetes. Særligt biomarkørerne for myokardieskade, NT-proBNP og hs-cTnT har vist deres potentiale i store prospektive, randomiserede kliniske studier.

At der ikke entydigt er evidens for, at IL-6 og hs-CRP bidrager med yderligere prognostisk værdi end de allerede anvendte risikomarkører, kan skyldes, at den generelt øgede low grade-inflammation blandt patienter med type 2-diabetes kamuflerer deres anvendelighed til prædiktion af kardiovaskulær sygdom.

I de pågældende studier er der en række begrænsninger, der må tages i betragtning vedrørende deres kliniske anvendelse. I mange af studierne har man udelukkende inkluderet højrisikoindivider med flere risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom. Samme associationer gør sig ikke nødvendigvis gældende blandt patienter, der har type 2-diabetes og lavere kardiovaskulær risiko. Derudover kan forskellige metoder til måling af biomarkørerne skabe variation i deres niveauer. Hs-cTnT anses for at have et robust assay, hvorimod den ideelle håndtering af NT-proBNP endnu ikke er etableret. Endelig er der for IL-6 døgnvariation, som man ikke i alle inkluderede studier har taget i betragtning [7]. For NT-proBNP og IL-6 har dette resulteret i forskellige skæringsniveauer til skelnen mellem høj og lav risiko.Ved anvendelse af biomarkører i klinikken er det rpelevant at tage i betragtning, at en række kliniske tilstande kan påvirke niveauet. Herunder kan nyreinsufficiens øge niveauet af hs-cTnT, og atrieflimren kan øge niveauet af NT-proBNP. I de fleste af ovenstående studier er der justeret for nyrefunktion, og i ARIC-studiet er der justeret for ekg-forandringer, uden at associationerne er svækket [13].

PERSPEKTIVER

Kardiovaskulære biomarkører kan potentielt være et stærkt klinisk værktøj til optimering af risikostratificeringen af patienter med type 2-diabetes. På baggrund af foreliggende studier har NT-proBNP efterfulgt af hs-cTnT størst uafhængig prognostisk værdi, men en kombination af flere forskellige biomarkører ser ud til at have additiv prognostisk værdi. NT-proBNP har i PONTIAC-studiet vist potentiale til at kunne ændre behandlingsalgoritmen for patienter med type 2-diabetes, men der mangler fortsat større kliniske studier med længere opfølgningstid, for at man kan validere potentialet og implementere biomarkøren i klinisk praksis [30]. Dette gælder ligeledes for de øvrige biomarkører, men på længere sigt vil de forhåbentlig indgå i en mere individualiseret behandling af patienter med type 2-diabetes.

Korrespondance: Tina Vilsbøll.
E-mail: tina.vilsboell.lauritsen.01@regionh.dk

Antaget: 20. december 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 18. februar 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk