Biomarkører til diagnosticering af sportsrelateret hjernerystelse hos fodboldspillere

Sportsrelateret hjernerystelse (SRC) defineres som en patofysiologisk proces, der påvirker hjernen og er induceret af biomekaniske kræfter [1]. SRC forekommer oftest i kontaktsport, f.eks. fodbold, rugby og boksning.

Diagnosen stilles hovedsageligt på baggrund af subjektive symptomer via Sideline Concussion Assessment Tool 5th edition (SCAT-5) (Tabel 1) [2]. Derfor er det af klinisk interesse at identificere en objektiv biomarkør med høj specificitet og sensitivitet. Dels i den akutte fase for at identificere hjernerystelsen, således at den pågældende spiller udtages for at undgå endnu et slag mod hovedet, dels for at monitorere restitution af hjernen, så spilleren kan genoptage sin træning efter fuld restitution. Intervention efter konstatering af SRC følger et kommotionsregime efter nationale guidelines. Diagnosen kronisk traumatisk encefalopati (CTE) kan kun stilles ved obduktion, og der er derfor behov for at finde mulighed for at diagnosticere CTE tidligt i den kroniske fase for at have et rationelt grundlag for behandling [3]. I denne artikel vil vi, med udgangspunkt i den nyeste litteratur, give et overblik over potentielle biomarkører til diagnosticering af SRC i den akutte og kroniske fase.

AKUT FASE

Den akutte fase efter SRC er defineret som de første 14 dage efter traumet, hvor flere studier viser, at der er en kaskade af molekylære og cellulære processer [4]. Disse processer, der kan foregå i den akutte, men også i den subakutte fase (14 dage og op til tre måneder), kan medføre øget metabolisme og inflammation i hjernen, hvilket kan føre til neurodegeneration i den kroniske fase (> 3 måneder) [4]. Med en god biomarkør bør man derfor kunne måle de vigtige patofysiologisk molekylære og cellulære indikatorer og kunne skelne personer med hjernerystelse fra raske personer. Den ideelle biomarkør bør således have en høj positiv og negativ prædiktiv værdi. Med markøren vil man objektivt kunne identificere SRC, trods negativ SCAT-5. Ideelt set kan dette gøres via point of care-test eller etablering af et diagnostisk center for tilhørende sportsklubber. Vi vil i det følgende gennemgå potentielle biomarkører inden for billeddiagnostik og blodmarkører.

MR-skanningsteknikker

Med konventionelle CT- og MR-skanningsteknikker kan man ikke påvise en abnormalitet eller variation i den akutte fase af SRC [5]. Nyere funktionelle MR-skanningsteknikker som resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) har potentiale som markør til bedømmelse af graden af hjernerystelse, monitorering af restitutionen og afgørelse af, hvornår spillere kan genoptage deres kontaktsport (Tabel 2) [5]. Med rs-fMRI måler man hjernens aktivitet i hvile ved at måle ændringer, der er associeret til blodgennemstrømningen. Jo større blodgennemstrømning i et givent område, des højere neuronal aktivitet. Ved SRC er det relevant at undersøge netop de områder, som er påvirkede efter en hjernerystelse. Tidligere studier har vist, at man med rs-fMRI kan detektere en signifikant reduktion af aktiviteten i en række områder [5], specielt default mode network (DMN) [5], der er et neuronalt netværk, der aktiveres, når hjernen ikke er optaget af opgaveløsning, men hvor aktiviteten reduceres ved krævende kognitive opgaver [5]. Dvs. at DMN er aktivt, når personen er i hvile, men reduceres ved opgaver, der kræver fokus. Hos en gruppe fodboldspillere blev der målt en reduktion af DMN på syvendedagen efter SRC som udtryk for en påvirkning af netværket trods ophør af symptomer [5]. På 30.-dagen var der ingen signifikante ændringer hos fodboldspillerne sammenlignet med kontrolgruppen, hvilket var udtryk for restitution. rs-fMRI er en potentiel biomarkør til brug for at kunne følge ændringer af det funktionelle netværk efter SRC med kort tidsperspektiv.

En anden potentiel biomarkør er baseret på den nyere MR-skanningsteknik diffusion kurtosis imaging (DKI), der er videreudviklet af diffusion tensor imaging (DTI) (Tabel 2) [4]. Med DTI kan man måle vandmolekylernes bevægelse langs strukturer (f.eks. aksoner). Det specifikke mål fraktionel anisotropi indikerer, om vandmolekylerne bevæger sig isotropt (f.eks. i væske) eller anisotropt (f.eks. langs en struktur). DTI er derfor sensitiv for ændringer i den hvide masse. Med DKI måler man også vandmolekylernes bevægelse, men man kan anvende en non-Gaussfordeling i modsætning til ved DTI, hvor man kun anvender Gaussfordeling. DKI tager i modsætning til DTI højde for, at vandmolekylerne kan diffundere i flere retninger, idet man med DKI f.eks. kan detektere overkrydsning af aksoner.

I forbindelse med DKI kan man få målet mean of the kurtosis tensor (MKT), dvs. den gennemsnitlige kurtosistensor. MKT har den fordel, at det tager mindre end et minut at optage, hvilket gør denne metode fordelagtig i klinikken [4]. MKT-teknikken har endnu ikke været anvendt hos personer med SRC, men hos personer med ikke-SRC (Glasgow coma-score på 14-15) [4]. Her blev der fundet signifikant mindskning af MKT i thalamus over en ca. tremånedersperiode som udtryk for restitution hos personer med ikke-SRC. Det er muligt, at MKT kan anvendes ved SRC, men det kræver, at underliggende molekylære og cellulære processer ved SRC og ikke-SRC har fællestræk.

Blodmarkører

Biomarkører i blodet er endnu en noninvasiv metode til diagnosticering af SRC [6]. Mulige biomarkører er ubiquitin-C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1), glial fibrillary acidic protein (GFAP) og S100-calciumbindende protein-beta (S100B) (Tabel 3). Proteinerne kan måles i blodet, da blod-hjerne-barrieren nedbrydes efter et mildt hjernetraume [6]. UCH-L1 regnes for at have høj specificitet for og høj koncentration i neuroner, hvilket har gjort proteinet til en lovende markør for neuronal skade efter et mildt hjernetraume [6]. GFAP, som bl.a. findes i astrocytter, har ligeledes vist sig at være egnet som markør for hjernetraume som udtryk for glial skade. S100B har i tidligere studier vist sit potentiale som markør for mildt hjernetraume på trods af, at S100B kan findes uden for centralnervesystemet [6].

I et større prospektivt kohortestudie med ovenstående markører fandt man signifikant stigning af UCH-L1 og S100B omkring seks timer efter SRC [6]. Både UCH-L1- og S100B-niveauerne faldt efter 24-48 timer til en lavere værdi end ved baseline. GFAP udviste ikke signifikant ændring eller mulighed for, at man ved hjælp af den kunne skelne mellem SRC-gruppen og kontrolgruppen. Dette er i overensstemmelse med tidligere studier, hvor GFAP-niveauet steg ved intrakranielle læsioner [6]. Det er muligt, at traumet skal være af alvorligere karakter end SRC, for at man kan se en stigning af GFAP-niveauet [6]. Der er studier, hvor man sætter spørgsmålstegn ved S100B’s specificitet for SRC. Man har undersøgt sammenhængen mellem stigning af S100B-niveau i blodet og hovedets acceleration i forbindelse med et hovedstød [7]. Her fandt man ikke signifikante stigninger i S100B-koncentrationen trods stigning i accelerationen ved hovedstød. Ulempen ved biomarkører er den jævne ekspression, således at det kun er muligt at vurdere omfanget af skaden, men ikke den præcise lokalisation. Det kan være fordelagtigt at kombinere ovenstående markører, f.eks. S100B og UCHL-1.

KRONISK FASE

Størstedelen af patienterne med hjernerystelse vil opleve, at deres symptomer er transiente [4], og 80-90% af dem vil opleve fuldkommen bedring inden for de første ti dage [8]. En lille procentdel vil have symptomer i mere end tre måneder efter hjernerystelsen, postkommotionelt syndrom [8]. I kontaktsport er der øget risiko for gentagne slag mod hovedet, hvilket er den største risikofaktor for at udvikle CTE, som er en neurodegenerativ sygdom [3]. CTE kan forekomme flere år eller årtier efter repetitiv SRC [9], hvor risikogruppen primært udgøres af professionelle atleter med en historik af hovedtraumer. I dag er det ikke muligt at diagnosticere CTE in vivo. Diagnosen fastsættes ved histopatologisk undersøgelse i forbindelse med obduktion [3]. I det følgende vil mulige biomarkører for CTE og mulige biomarkører for påvisning af kroniske ændringer efter SRC blive gennemgået.

Kronisk traumatisk encefalopati

CTE er karakteriseret ved abnorm akkumulation af fosforyleret tauprotein [10]. Den abnorme proteinakkumulation kan være markør for CTE [11]. F.eks. har en tracer som ¹⁸F-FDDNP været anvendt ved PET/CT, hvor man kunne detektere distributionen af fibrillære uopløselige proteiner hos pensionerede fodboldspillere [3]. Resultatet af skanningerne blev fire distinktive topografiske mønstre, der kunne inddeles fra lav til stigende kompleksitet. I øvrigt adskilte de fire distributionsmønstre sig fra mønstrene hos patienter med Alzheimers sygdom [3]. Forskellen mellem fodboldspillerne, hvor man havde mistanke om CTE, og patienterne med Alzheimers sygdom bestod i, at størstedelen af områder med akkumuleret protein befandt sig i subkortikale områder og amygdala hos fodboldspillerne og ikke i kortikale områder, som det typisk ses hos patienter med Alzheimers sygdom [3]. Øget signal kunne særligt ses i amygdala og mesencefalon, hvilket korrelerede med typiske fund ved immunhistokemisk farvning for tauprotein hos patienter med diagnosticeret CTE [3].

Som nævnt karakteriserer tauprotein CTE, men man ved ikke, hvorfor proteinophobningen finder sted. Nogle studier tyder på neuroinflammation som en mulig årsag til proteinophobningen og dermed de inflammatoriske molekyler som mulige diagnostiske og prædiktive markører [9]. F.eks. er der konstateret signifikant større aktivering af mikroglia ved neuropatologisk undersøgelse af tidligere amerikanske fodboldspillere end i hjerner fra ikkesportsudøvende personer [9]. Dermed fandt man en association mellem gentagne SRC og kronisk aktivering af mikroglia. Herudover fandt man, at graden af CTE kunne bestemmes ud fra graden af neuroinflammation – jo sværere grad af CTE, des mere aktive mikroglia [9]. Dermed er de neuroinflammatoriske molekyler potentielle prædiktive og diagnostiske markører for CTE.

Ud over neuroinflammation og tauprotein som mulige markører viser flere post mortem-undersøgelser af CTE en høj incidens af cavum septi pellucidi (CSP) [12], som er en kavitet beliggende anteriort i septum pellucidum og udgør medialvæggen af lateralventriklerne. Fundet af CSP er dog ikke specifikt for CTE, idet CSP også kan ses hos patienter med neuroudviklingsmæssige forstyrrelser og som en normal variation i befolkningen [12].

Effekter af sportsrelateret hjernerystelse

En lille procentdel udvikler længerevarende symptomer eller CTE, men det er interessant, at neuroinflammation kan observeres hos nogle fodboldspillere, på trods af at de er symptomfrie [8, 9, 13]. F.eks. er der i et studie optaget PET/CT med tracer mod 18 kDa-translokatorproteinet for at se på andelen af aktiverede mikroglia hos aktive spillere af amerikansk fodbold, nyligt pensionerede spillere og kontrolpersoner. Der blev set på det totale distributionsvolumen (V_t) defineret som ratioen af radioligandkoncentrationen i vævet i den specifikke region i forhold til plasma ved ligevægt. Resultatet viste, at V_t var signifikant højere i otte af 12 udvalgte regioner hos de aktive og nyligt pensionerede fodboldspillere [13]. Dermed indikeres det, at der er en persisterende aktivering af mikroglia efter hovedtraumer, hvilket muligvis kan øge ens modtagelighed for kognitive defekter senere i livet [13]. Ligeledes er der i et studie med MR-spektroskopi fundet et øget niveau af myoinositol hos fodboldspillere seks måneder efter SRC, hvilket kan indikere gliose, idet høj koncentration af myoinositol ses i gliaceller [8]. Dermed understøttes tidligere nævnte markør for CTE, hvor neuroinflammation ses som mulig prædiktiv og diagnostisk markør.

KONKLUSION

Anvendelse af biomarkører til diagnosticering af SRC hos f.eks. fodboldspillere kan have klinisk betydning for evaluering af prognosen, specielt hos patienter, hvor restitutionen trækker ud (Figur 1). Både blodmarkører og MR-teknikker kan anvendes, men det kræver større, prospektive kohortestudier at validere den nuværende viden på området. Ved den kroniske fase med symptomer på CTE er fokus på detektion af tauprotein og neuroinflammation, men det kræver yderligere forskning i CTE at kunne specificere en tidlig biomarkør.

Korrespondance: Anne-Sophie Juul Jensen.
E-mail: annesophie.juul@gmail.com

Antaget: 14. maj 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. juni 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk