Biomarkører ved diagnostik af Alzheimers sygdom i tidlig fase

Alzheimers sygdom (AS) er den hyppigste demenssygdom. Siden 2007 er flere forslag til reviderede diagnostiske kriterier blevet publiceret, hvilket gør det muligt at stille AS-diagnosen væsentligt tidligere end før [1-5]. De nye kriterier, der alle inkorporerer validerede biomarkører, er tænkt til såvel klinisk brug som til forskningskriterier. Allerede nu anvendes biomarkører rutinemæssigt i danske og udenlandske hukommelsesklinikker. Efterhånden som opmærksomheden om demens vokser i befolkningen, forventes flere patienter med meget milde symptomer at blive henvist til udredning, hvilket forventeligt medfører en stigning i biomarkøranvendelse. Ydermere kan fremtidig behandling vise sig at være mere effektiv,
jo før behandlingen sættes ind, hvilket forudsætter tidlig diagnostik.

De reviderede kriterier afspejler en bedre forståelse af amyloidkaskadehypotesen, der er den mest accepterede sygdomsmodel for AS: en initial asymptomatisk tilstand med patofysiologiske forandringer i hjernen med abnorm kortikal ophobning af proteinet betaamyloid (aβ), der efterfølges af neuronskade, lettere kognitive forstyrrelser og ultimativt en fulminant demenstilstand. Amyloidhypotesen er kommet under kritik bl.a. pga. interventionsstudier med behandling, der har været uden klinisk effekt, mod aβ. Ligeledes er der blevet fremsat andre sygdomsmodeller, der
f.eks. tilskriver tau stor betydning, men også mere vidtgående revisioner af grundlæggende antagelser i sygdomsmodellen, f.eks. at AS er sidste fællespatofysiologiske pathway for forskellige sygdomstilstande, bl.a. metabolisk syndrom. AS i tidlig fase skal i denne artikel forstås fra tidspunktet, hvor sygdomsudviklingen medfører objektiviserbar kognitiv dysfunktion.

I denne artikel vil de hyppigst anvendte biomarkører med relevans for udredning af AS i tidlig fase blive gennemgået.

HYPOTETISK MODEL FOR BIOMARKØRER FOR
ALZHEIMERS SYGDOM OG UNDERLIGGENDE PATOLOGI

Amyloidkaskadehypotesen har, siden den blev foreslået [6], været grundlæggende for forståelsen af patofysiologien ved AS. I den mellemliggende tid er der blevet udviklet flere biomarkører, der afspejler de forskellige patofysiologiske processer i kaskaden. Dette omfatter: 1) reduceret aβ-koncentration i cerebro-
spinalvæsken (CSV) og øget kortikalt optag af positronemissionstomografi (PET)-ligander med bindingspotentiale til aβ (f.eks. 11C-Pittsburg-compound B og forskellige 18F-mærkede ligander), der begge afspejler øget kortikal aβ-aflejring, og 2) reduceret kortikal 18F-fluorodeoxyglukose (FDG)-PET-aktivitet, forhøjet totaltau (t-tau) og fosforyleret tau (p-tau) i CSV samt CT- eller MR-skanningsverificeret atrofi, der afspejler neurodegeneration (Figur 1). I 2010 [7] (med opdateringer i 2013 [8]) blev en samlet model for ændringer i disse biomarkører publiceret. Således formodes nedsat aβ i CSV at være den tidligste ændring efterfulgt af øget kortikalt optag af PET-ligander med affinitet til aβ derefter stigning i t-tau i CSV efterfulgt af atrofi målt med MR-skanning og synaptisk dysfunktion målt med 18F-FDG-PET. I dette stadie opstår de første milde kognitive symptomer [8]. Der vil være betydelig tidsmæssigt overlap mellem ændringerne, og ændringerne i biomarkørerne er ikke velafgrænsede faser, der skal løbe til ende, før næste fase begynder, og kan heller ikke sikkert tilskrives en årsagssammenhæng. Aflejring af aβ begynder formentligt 10-15 år før symptomdebut [9] og er en nødvendig, men ikke tilstrækkelig årsag til udviklingen af AS.

STRUKTUREL BILLEDDANNELSE

Billeddannende teknikker til fremstilling af hjernens anatomi og strukturel patologi omfatter CT og MR-skanning. I de nationale kliniske retningslinjer fra Sundhedsstyrelsen om udredning og behandling af demens [10] er det fastslået, at den basale udredning hos patienter, hvor man har mistanke om demens, bør omfatte CT, som suppleres med MR-skanning ved behov. Strukturelle skanninger opfylder tre formål, at: 1) udelukke potentielt reversible årsager til kognitive deficitter, såsom normaltrykshydrocefalus og tumorer, 2) afsløre andre patologiske tilstande, der kunne bidrage til kognitiv dysfunktion, f.eks. cerebrovaskulære forandringer og 3) påvise strukturelle forandringer, der er forenelige med AS.

I forhold til sidstnævnte er medial temporallapsatrofi og hippokampal atrofi vigtigst, da det er de bedst validerede skanningsbiomarkører for AS [11]. Det er vigtigt at bemærke, at hippokampal atrofi ikke er specifik for AS og forekommer hos f.eks. raske ældre samt ved depression og andre neurodegenerative hjernesygdomme [12]. Der findes flere skalaer til
visuel rating af hippokampal atrofi. Uagtet hvilken skala der anvendes, er metoden fleksibel og let at implementere i klinikken, men den er ikke følsom for de små ændringer, der ses tidligt i forløbet og kræver erfarne »ratere«.

Ud over visuel rating kan MR-skanningsbaserede volumenmålinger af hippocampus foretages automatisk eller ved manuel indtegning. Sådanne metoder kan afsløre meget små volumenændringer og muliggør analyse af formændringer og subregionale volumenændringer, der potentielt er meget tidlige markører for AS [11]. Der er dog betydelige udfordringer forbundet med implementering i klinikken, såsom forskelle på MR-skannere fra forskellige producenter og MR-feltstyrke. Manglende harmonisering af protokoller til afgrænsning af hippocampus har tidligere været et problem, men der foregår i øjeblikket standardiseringstiltag [13]. Manuel indtegning er uegnet til klinisk brug pga. tidsforbruget, men udgør guldstandarden i forskning [11]. Alle tre metoder synes at være ligeværdige til præcis prædiktion af progression fra præklinisk AS til AS-demens [14].

Volumenændringer i den mediale temporallap har en sensitivitet og en specificitet på 75% og 81% for separation af AS fra raske kontrolpersoner samt 62% og 73% for mild cognitive impairment (MCI) fra raske kontrolpersoner [13] og for prædiktion af progression fra MCI til AS med en sensitivitet på 73% og en specificitet på 81% [15].

BIOMARKØRER I CEREBROSPINALVÆSKE

Måling af t-tau-, p-tau- og aβ-niveau har diagnostisk værdi ved udredning af AS i tidlig fase. Mens t-tau-niveau er en generel markør for neurodegeneration og er forhøjet ved andre neurodegenerative sygdomme, er forhøjet p-tau-niveau og især reduceret aβ-niveau i CSV specifik for AS. I en nylig publiceret metaanalyse rapporteredes den samlede sensitiviteten til 84% og specificiteten til 79% [16] for aβ-niveau i CSV for separation af patienter med AS fra raske ældre. For separation af AS fra andre demenssygdomme rapporteredes sensitiviteten til 73% og specificiteten til 67% [17]. Hvad angår t-tau-niveau er sensitiviteten 70-75% og specificiteten 74-90% og for p-tau-niveau hhv. 79-88% og 78-83% for separation af AS fra andre demenssygdomme [18, 19]. Der mangler fortsat validerede præanalytiske og analytiske arbejdsgange, hvormed man kan reducere variationen i analysen af disse tre proteiner, hvilket vanskeliggør brug af specifikke afskæringsværdier på tværs af laboratorier, men harmoniseringstiltag er undervejs [20].

18F-FLUORODEOXYGLUKOSE-
POSITRONEMISSIONSTOMOGRAFI

Ved 18F-FDG-PET måles glukosemetabolismen, som er en markør for synaptisk aktivitet. Ved AS ses der typisk temporoparietal kortikal hypometabolisme
(Figur 1), mens der ved frontotemporal demens (FTD) ses hypometabolisme frontalt og temporalt. Denne forskel gør 18F-FDG-PET til et nyttigt diagnostisk redskab til separering af FTD med amnestiske symptomer fra AS med frontale træk. Atypiske, nonamnestiske tilfælde af AS såsom posterior kortikal atrofi og logopenisk afasi vil tillige have særegne mønstre med hhv. posterior hypometabolisme og temporoparietal venstresidig hypometabolisme. Ved Lewy body-demens (LBD) er occipital hypometabolisme, specielt i visuel cortex, hyppigere, men kan også forekomme ved AS. Skanningen kan bedømmes visuelt af en nuklearmedicinsk ekspert, men også med særligt software, der typisk er leveret med skanneren og gør det muligt at kvantificere glukoseme-
tabolismen i forhold til kontrolmateriale. Sensitivi-
tet for separation af patienter med AS fra raske kontrolpersoner eller patienter med andre demenssygdomme er 96%, mens specificiteten er ca. 90% [17], dog med variation mellem studierne [18].

ANBEFALINGER FOR BRUG AF BIOMARKØRER
VED ALZHEIMERS SYGDOM

Der eksisterer både danske og internationale anbefalinger for brug af biomarkører ved udredning for AS. Dette er i Danmark de nævnte kliniske retningslinjer fra 2013 [10]. Heri anbefales det ved mistanke om neurodegenerativ sygdom, at udredningen omfatter en klinisk vurdering, CT og blodprøver, som ofte vil være tilstrækkeligt hos patienter med moderat til svær demens. Det bør overvejes at supplere med MR-skanning, PET og/eller lumbalpunktur, især tidligt i sygdomsforløbet, i tilfælde med differentialdiagnostisk usikkerhed og for at øge den diagnostiske sikkerhed for AS. Internationale anbefalinger omfatter, ud over de reviderede diagnosekriterier [1-5], bl.a. en konsensusrapport fra det amerikanske selskab for nuklearmedicin om brug af amyloid-PET [21] og fra European Federation of Neurological Societies om andre biomarkører [15, 22].

KLINISK BRUG AF BIOMARKØRER VED
ALZHEIMERS SYGDOM: FALDGRUBER
OG UAFKLAREDE SPØRGSMÅL

De biomarkører, der er gennemgået i denne artikel, anvendes allerede i et vist omfang i danske hukommelsesklinikker og fremgår også af de danske vejledninger på området. Der er dog flere forhold ved den kliniske brug, der vanskeliggør tolkning og stringent evidensbaseret brug. For det første er der få studier, hvor man har undersøgt biomarkørernes anvendelighed til adskillelse af AS fra andre demenssygdomme (FTD, LBD) og f.eks. depression, da man i studierne primært har undersøgt separationen mellem patienter med AS og raske ældre. Dette er bl.a. et problem, idet forekomsten af såkaldt dual-pathology, det vil sige tilstedeværelsen af flere patologiske forandringer hos enkeltindivider formentlig er ganske høj (f.eks. Lewy bodies og aβ) [23]. Ikke desto mindre antages et negativt resultat ved amyloid-PET-skanning at være uforeneligt med AS, hvorved denne type skanning har differentialdiagnostisk værdi i tilfælde, hvor man har mistanke om AS med frontale træk over for FTD med amnestiske træk, men også over for andre sygdomme. Hvorvidt dette også gælder for reduceret aβ-niveau i CSV er uvist, idet overensstemmelse mellem forekomsten af reduceret aβ-niveau i CSV og øget optag af PET-ligander med affinitet til aβ ikke er undersøgt på individniveau.

For det andet er mange studier udført i højt selekterede populationer i tertiære centre, der ikke
repræsenterer den generelle population i hukom-
melsesklinikkerne. Der foreligger dog studier, hvis
resultater understøtter, at biomarkører også er brugbare i populationer fra ikkespecialiserede hukommelsesklinikker [24].

For det tredje mangler der forløbsstudier med lang opfølgning i populationer af raske midaldrende og ældre. Flere internationale tiltag vil bedre dette og bidrage til forståelsen af de meget tidlige asymptomatiske og symptomatiske stadier af AS, og hvad betydning forekomsten af positive AS-biomarkører har for prognose. Det bør her nævnes, at man i flere kortere forløbsstudier (2-4 års opfølgning) har påvist, at sandsynligheden for sygdomsprogression er betydeligt højere for patienter med MCI og høj forekomst af amyloid i cortex (målt med PET) end for patienter uden [25].

For det fjerde foreligger der ingen studier, hvor man har undersøgt, i hvilken rækkefølge målinger af biomarkører bør udføres, og kun i få studier har man undersøgt den diagnostiske merværdi af biomarkører [24, 26].

KONKLUSION OG FREMTIDIGE PERSPEKTIVER

Der er allerede nu behov for at stille tidligere diagnose hos patienter med AS, idet mange henvises med meget milde symptomer, og efterhånden som dette antal forventeligt vil stige, vil behovet øges. Ydermere vil social indsats og plejeindsats være relevant også i tidlig fase. De positive aspekter ved tidlig
diagnose må naturligvis afvejes mod de negative
konsekvenser, som viden om tilstedeværelsen af en uhelbredelig hjernesygdom vil have. Fremtidige sygdomsmodificerende behandlinger vil formentlig også øge kravet til tidlig diagnostik af AS. Dette kræver anvendelse af validerede biomarkører. Brug af de eksisterende biomarkører medfører en mere sikker diagnose og en højere grad af tiltro til diagnosen hos klinikeren [24, 26] og deraf mulighed for en tidlig og målrettet behandlingsindsats. Der er behov for videreudvikling af biomarkørerne, såsom harmonisering af metoder og afklaring af hvordan de bedst anvendes i klinikken. Der er også behov for nye bimarkører med bedre sensitivitet og specificitet. Der er lovende metoder til måling af biomarkører på vej, bl.a. diffusionsvægtede MR-skanninger samt måling af PET-
ligander med affinitet til tau og blodbaserede biomarkører såsom fosfolipider [27].

Korrespondance: Kristian Steen Frederiksen, Nationalt Videnscenter for
Demens, Neurologisk Klinik, Neurocentret, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9,
2100 København Ø. E-mail:kristian.steen.frederiksen@regionh.dk

Antaget: 26. februar 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 8. juni 2015

Interessekonflikter: