Bisfosfonatassocieret osteonekrose i kæberne hos patienter med myelomatose

Behandling af knoglesyge myelomatosepatienter med potente intravenøse bisfosfonater har været standard i Danmark og internationalt siden midten af 1990'erne, og det er veldokumenteret, at behandlingen mindsker risikoen for progression af knoglesygdommen, reducerer forekomsten af patologiske frakturer, mindsker smerter og bedre livskvaliteten. I Danmark anvendes enten pamidronat eller zoledronsyre, hvis effekt er sammenlignelig. Disse bisfosfonater anvendes også ved andre maligne sygdomme med knoglemetastasering, herunder cancer mammae og cancer prostatae. Pamidronat eller zoledronsyre indgives intravenøst hver fjerde uge, og det har tidligere været almindelig praksis i overensstemmelse med internationale kliniske retningslinjer at fortsætte behandlingen på ubestemt tid. I 2003 blev de første tilfælde af bisfosfonatassocieret osteonekrose i kæberne (BON) beskrevet hos patienter, der var i behandling med pamidronat eller zoledronsyre [1]. Siden har talrige patientserier og to prospektive studier støttet en sammenhæng mellem behandling med bisfosfonat og osteonekrose i kæberne. Komplikationen observeres hyppigst hos patienter med myelomatose, sjældnere hos patienter med knoglemetastaser fra solide cancere, og kun kasuistisk hos patienter med benign osteoporose, som er i peroral bisfosfonatbehandling.

Ætiologi

Bisfosfonater er syntetiske pyrofosfatanaloger, som binder sig til knoglematrix med høj affinitet til områder med knogleremodellering. De forbliver indlejret i knoglen gennem måneder til år. Når osteoklasten nedbryder knoglevæv, frigives bisfosfonat, som optages i osteoklasten. Som følge heraf hæmmes differentiering og aktivitet af osteoklasten, og apoptose kan indtræde. Osteoklasten spiller en vigtig rolle i vedligeholdelsen af en vital knogle. En mulig forklaring på ætiologien bag BON knytter sig til osteocytten. Denne har en levetid på omkring 150 dage, hvorefter den ikke er i stand til at opretholde en normal mineralmatrix i de nærliggende omgivelser, og mikrofrakturer opstår [1]. Hvis osteoklasten er inhiberet af bisfosfonatbehandling, er den ikke i stand til at initiere remodelleringen i områder med mikrofrakturer, hvorfor disse ophobes [2, 3]. Kæberne er muligvis specielt udsatte for mikrofrakturer i forbindelse med tygning og har en deraf følgende høj knogleremodellering. Det kan være forklaringen på, at BON udelukkende er observeret i kæberne. En anden teori er, at BON primært opstår som følge af en defekt i vaskulariseringen, da det er vist, at både pamidronat og zoledronsyre virker antiangiogenetisk [4]. Osteitis er beskrevet med vekslende frekvens, og actinomyces er den hyppigst forekommende bakterie [5]. Om bakteriel invasion gennem defekter i mundslimhinden er en del af årsagen til BON, eller om der er tale om en sekundær infektion af i forvejen nekrotisk knogle, er uafklaret.

Risikofaktorer

BON er langt overvejende observeret hos patienter, der var i behandling med de højpotente bisfosfonater pamidronat og zoledronsyre. Der er kun beskrevet få tilfælde af BON hos osteoporosepatienter, der blev behandlet med peroral alendronat [4, 6]. Risikoen for udvikling af BON stiger med varigheden af bisfosfonatbehandlingen [3, 5, 7, 8]. Et prospektivt studie fandt således BON hos omkring 1% efter et års behandling og hos 11% efter 4 års behandling [2]. BON optræder hyppigere ved behandling med zoledronsyre end med pamidronat [2, 3, 5, 6]. Den øgede risiko ved zoledronsyrebehandling er estimeret til 9,5 gange højere end ved behandling med pamidronat [3]. Disse data passer godt med det faktum, at zoledronsyre er et 2-10 gange mere potent bisfosfonat end pamidronat. Desuden ses udvikling af BON tidligere under behandling med zoledronsyre end med pamidronat [2, 3, 5].

I enkelte studier har man påvist association mellem udvikling af BON og en række faktorer som høj alder, behandling med steroid, dialyse og anæmi, men det er ikke bekræftet i andre undersøgelser [2, 3, 5, 7, 9]. Det er derfor uafklaret, om disse faktorer reelt øger risikoen for BON. Speciel interesse har knyttet sig til thalidomid, der har en væsentlig plads i behandlingen af refraktær myelomatose. Thalidomids velkendte antiangiogenetiske effekt kunne teoretisk potensere bisfosfonaternes hæmning af angiogenesen og dermed øge risikoen for BON. Tidligere opgørelser har været modstridende, og betydningen af thalidomidbehandling er endnu uafklaret [2, 3, 5, 8, 9].

Omkring halvdelen af alle BON-tilfælde optræder efter tandekstraktion eller anden kirurgi i mundhulen [2-7, 9]. Læsionen, der opstår i forbindelse med et evt. indgreb, heler ikke op og udvikler sig fra en defekt i slimhinden til blottet nekrotisk knogle. Andre potentielt udløsende årsager er tryksår fra tandproteser, som har været anvendt hos 12-16% af patienterne, og periodontitis, der i en patientserie blev fundet hos 84% af patienterne med BON [2, 6, 7].

Klinisk præsentation

BON har et varierende klinisk billede på diagnosetidspunktet. Ud over de tilfælde, der opstår efter tandekstraktion eller kirurgi, opstår BON hos en tredjedel af patienterne spontant og er asymptomatisk. Ved rutineundersøgelse findes blotlagt knogle i kæben. Hos en fjerdedel er der pludselig opstået løshed af én eller flere tænder som det første symptom [6]. De hyppigste symptomer er smerter og hævelse, purulent sekretion evt. i form af en kutan fistel, paræstesi i det mukokutane område og i sjældne tilfælde en kæbefraktur (Figur 1 ) [2-4, 6, 8, 9]. I to tredjedele af tilfældene er nekroserne lokaliseret i mandiblen og i de resterende tilfælde i maksillen [2-4, 6-9]. Konventionel røntgenundersøgelse af kæben såvel som knogleskintigrafi er et supplement til udredningen, men kan være vanskeligt at vurdere på grund af aktiv sygdom i skelettet [6, 7, 9]. Diagnosen BON stilles på de kliniske fund med blottet kæbeknogle af over to måneders varighed, evt fisteldannelse og dannelse af sequestrae.

Behandling

BON har vist sig meget svær at behandle. Da BON i mere end halvdelen af tilfældene opstår efter et tandkirurgisk indgreb eller på grund af en dårligt tilpasset tandprotese, vil det være hensigtsmæssigt at eliminere disse faktorer ved en profylaktisk foranstaltning. Derfor anbefales forudgående vurdering og sanering ved en kæbekirurg (Tabel 1 ). Hvis der alligevel under den intravenøse behandling opstår tandproblemer og/eller -smerter, bør tandbehandlingen være konservativ i e n stræben efter at undgå tandekstrationer. Eksempelvis ved i højere grad at rodbehandle, selvom tandkronen ikke er brugbar. Kroneresterne kan herefter i disse tilfælde slibes af i niveau med gingiva, og rodresten aflukkes med en dækfyldning. Aftagelige proteser bør kontrolleres løbende og justeres for at undgå de tryksår, der har vist sig at kunne udløse en knogleblottelse.

Den eksponerede knogle giver i starten i sig selv ikke smerter, og forsøg på kirurgisk fjernelse kan i nogle tilfælde forværre situationen [6, 9], hvorfor de fleste behandles konservativt [6]. Enkelte svære tilfælde af BON kræver dog mere omfattende kæbekirurgi. Ved smerter eller andre infektionstegn - så som rødme og hævelse af gingiva og slimhinde samt pussekretion - startes langtidsbehandling med antibiotika og klorhexidin-mundskylning. Der vælges behandling med penicillin, evt. suppleret med metronidazol ved svære symptomer. Ved penicillinallergi vælges dalacin eller tetracyklin. Podning eller skrab til dyrkningsundersøgelse kan evt. vejlede den fortsatte antibiotiske behandling. Der kan undertiden være behov for meget langvarig behandling med penicillin. Om dette har nogen indflydelse på ophelingsfrekvensen er uafklaret. Behandling med hyperbar ilt er endnu eksperimentel, og resultaterne har været modstridende [2, 3, 5, 6, 10].

Bisfosfonater har en veldokumenteret effekt på blandt andet hyppigheden af nye osteolytiske læsioner og smerter hos myelomatosepatienter. Dette sammenholdt med deres meget lange halveringstid i kroppen gør, at der ikke kan gives noget entydigt svar på, om der skal pauseres med bisfosfonatbehandlingen, hvis der opstår BON. Der må i hvert enkelt tilfælde laves en individuel afvejning mellem de forventelige gavnlige og skadelige virkninger af fortsat behandling. Med hensyn til om BON heler bedre op, hvis bisfosfonat seponeres, foreligger der meget få data. Freiberger et al har dog fundet, at den positive effekt af hyperbar iltbehandling var længerevarende hos patienter, der havde afsluttet bisfosfonatbehandling [10]. Badros et al rapporterer, at patienter som genoptog behandlingen med bisfosfonat efter opheling af knoglelæsionen, og som efterfølgende fik relaps af BON, havde en dårlig prognose [9]. Disse to observationer indikerer, at fortsat behandling med bisfosfonater hos patienter med udviklet BON ikke gavner muligheden for opheling.

Konklusion

BON er en alvorlig omend sjælden bivirkning til behandling med bisfosfonat. Bivirkningen blev første gang rapporteret i 2003, flere år efter stofferne var godkendt til behandling. BON ses næsten udelukkende hos patienter i intravenøs behandling med højpotente bisfosfonater, og sygdommen optræder specielt hyppigt hos patienter med myelomatose. BON har vist sig at være meget svær at behandle. I 2007 udgav en arbejdsgruppe, der var nedsat af Dansk Myelomatose Studie Gruppe, anbefalinger til håndtering af BON. Disse kan downloades på www.hematology.com samt på www.kaebekirurgi.dk og er her gengivet i reduceret form i Tabel 1.

Thomas Lund , Klinisk Cellebiologi, Vejle Sygehus,
DK-7100 Vejle. E-mail: thomas.lund@vgs.regionsyddanmark.dk

Antaget: 21. august 2008

Interessekonflikter: Ingen