Blødende peptisk ulcus

Introduktion: Infektion med Helicobacter pylori (HP) og non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID)/acetylsalicylsyre (ASA) er risikofaktorer for blødende peptisk ulcus. HP-eradikation nedsætter risikoen for reblødning. Antibiotika, protonpumpehæmmer (PPI) og blod i ventriklen kan påvirke HP-testen. Formålene med dette studie var at opgøre HP-prævalensen samt NSAID/ASA-forbruget og andelen af idiopatisk ulcus blandt patienter med blødende ulcus i et HP-lav-prævalensområde samt at bestemme andelen af initialt falsk negative HP-tests. Desuden var formålet at bestemme ændringer i risikomønstret for patienter med blødende peptisk ulcus over de sidste to årtier.

Materiale og metoder: Retrospektiv gennemgang af journaler for konsekutive patienter, der var indlagt med blødende ulcus i perioden 2003-2006 på Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling S, Odense Universitetshospital. Patienter, der initialt testede HP-negative, eller som ikke var HP-testede, blev tilbudt urea breath- test. Populationen er sammenlignet med prospektivt registrerede opgørelser for perioderne 1990-1992 og 2000.

Resultater: I alt 264 patienter med en gennemsnitsalder på 72 år blev indlagt i perioden 2003-2006. HP-prævalensen var 34%, NSAID/ASA-brugere udgjorde 81% i 2003-2006 mod 55% i 1990-1992. Henholdsvis 19% og 17% af patienterne var i behandling med PPI og antibiotika ved indlæggelsen. I alt 13% havde initialt en falsk negativ HP-test. Andelen af idiopatisk ulcus var 6,6%.

Konklusion: Sammenlignet med tidligere opgørelser var HP-prævalensen lavere og NSAID/ASA-forbruget højere i 2003 til 2006. Andelen med falsk negativ HP-test var 13%, hvorfor vi anbefaler kontroltest for HP ved forudgående PPI-, antibiotikabehandling eller blod i ventriklen (biopsibaseret ureasetest).

Hvert år rammes 4.000-5.000 danskere af peptisk ulcus. Andelen af disse, der har blødende ulcus, udgør 40% [1]. Tidligere undersøgelser har vist, at de primære risikofaktorer for blødende ulcus er NSAID/ASA-forbrug og infektion med Helicobacter pylori (HP) [2]. HP-prævalensen er faldende, og andelen af idiopatiske peptiske ulcera (IPUD: HP- og NSAID/ASA-negative) er muligvis stigende. En tredjedel af de patienter, der tidligere har haft ulcusblødning, vil få recidivblødning inden for 1-2 år, hvis ikke de modtager forebyggende behandling efter den primære ulcusbehandling [3]. Det er tidligere vist, at HP-eradikation nedsætter/ophæver risikoen for reblødning [4]. 30-dages mortaliteten ved blødende ulcus er 11% [5]. Det er derfor væsentligt at identificere de HP-positive patienter og eradikere HP-infektionen.

Til udredning af HP-status kan der anvendes invasiv biopsibaseret HP-test ved initial endoskopi. Ved usikkerhed anvendes urea breath-test (UBT), som har en høj sensitivitet på trods af blod i ventriklen [6]. Antibiotika og protonpumpehæmmer (PPI)-behandling påvirker alle typer HP-test [6, 7]. Peitz et al har vist, at sensitiviteten af UBT reduceres fra 82% til 60% efter blot én dags behandling med PPI og/eller antibiotika [7]. I disse tilfælde vil kontroltestning være nødvendig.

Formålene med dette studie var at opgøre HP-prævalensen samt NSAID/ASA-forbruget og andelen af idiopatisk ulcus blandt patienter med blødende ulcus i et HP-lavprævalensområde samt at bestemme andelen af initialt falsk negative HP-tests. Desuden var formålet at bestemme ændringer i karakteristika for patienter med blødende peptisk ulcus over de sidste to årtier.

Metode

Retrospektiv gennemgang af journaler for konsekutive patienter indlagt med blødende ulcus i perioden 11/2003 til 09/2006 på Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling S, Odense Universitetshospital (OUH). Via Fyns Amts patientregister blev ICD 10-diagnosekoderne K25 og K26 udtrukket, og journalmaterialet blev gennemgået med henblik på sikring af diagnosen. Patienter med samtidig optræden af ulcus i ventrikel og duodenum er klassificeret som ulcus ventriculi.

De aktuelle data er sammenlignet med data, der er indhentet ved prospektive interview-undersøgelser af konsekutive patienter, der var indlagt med blødende ulcus i samme afdeling i perioderne 1990-1992 og i 2000. Journaloplysninger blev registreret såfremt, det ikke var muligt at gennemføre interview.

For alle tre opgørelser var blødende ulcus defineret som (i): anamnestisk hæmatemese og/eller melæna samt anæmi og/eller forhøjet karbamid-kreatininratio, eller (ii): hæmatemese og/eller melæna set ved eller under indlæggelsen. Ulcus blev defineret som værende minimum 5 mm i diameter med substanstab og identificeret ved gastroskopi eller operation.

I alle tre opgørelser blev følgende faktorer registreret: alder, køn, ulcusanamnese samt forbrug af ASA/NSAID og ulcusmedicin. HP-forekomsten er registreret i de to seneste perioder. I perioden 2003-2006 omfatter registreringer detaljer vedrørende type af HP-test samt PPI- og antibiotikaforbrug forud for HP-test samt tilstedeværelse af blod i ventriklen ved testning. Forbrug af antibiotika, NSAID eller ASA inden for de seneste fire uger samt PPI-forbrug inden for den seneste uge blev betegnet som fraværende, såfremt det ikke var nævnt i medicinlisten, beskrevet i journalen, eller oplyst ved interview i forbindelse med de prospektive registreringer.

Følgende HP-tests blev anvendt: UBT, biopsibaseret ureasetest (»in house «) samt histologi. Afskæringsværdien for en positiv UBT var en δ -værdi på 5,6. En HP-test blev betragtet som sikker, såfremt der forinden udførsel af testen ikke forelå indtag af PPI eller antibiotika og for den biopsibaserede HP-test, såfremt der ikke fandtes blod i ventriklen.

Patienter, der initialt testede HP-negative eller som ikke var blevet HP-testet, og som ikke havde fået HP-eradikationsbehandling, blev indkaldt til UBT, såfremt de fortsat var i live, ikke var i livslang PPI-behandling, og vurderedes at være kooperable. Patienterne blev gentestet i perioden marts-april 2007, efter at det forudgående var sikret, at patienterne ikke havde indtaget PPI de forudgående to uger og antibiotika de forudgående fire uger. Ligeledes blev de fremmødte patienter adspurgt, om de havde modtaget en HP-eradikationskur via egen læge efter blødningsepisoden.

Til databehandling og statistiske analyser blev Microsoft Access og Excel 2003 benyttet. Der er anvendt χ2 -test.

Der blev ikke ydet økonomisk støtte. Projektet var godkendt af Den Videnskabsetiske Komité for Fyns og Vejle Amt, og Datatilsynet gav accept til oprettelse af et privat forskningsregister.

Resultater

I perioden 11/2003 til 09/2006 blev i alt 264 patienter indlagt med blødende ulcus. Gennemsnitsalderen var 72 år, og 136 (52%) var mænd. I alt 84% af patienterne havde i relation til indlæggelsen fået foretaget en HP-test (Figur 1 ). Forud for HP-testning under indlæggelsen var 50 (19%) i PPI-behandling, 45 (17%) i antibiotikabehandling og 135 (51%) havde blod i ventriklen. Af de patienter, der initialt testede HP-negativt, havde 89 (66%) et PPI- og/eller antibiotikaforbrug forud for HP-testen og/eller havde blod i ventriklen. Af disse blev 31 patienter gentestet, og fire (13%) af dem fandtes at være HP-positive. Ingen af disse patienter havde i den mellemliggende periode modtaget en HP-eradikationskur.

HP-prævalensen for perioden 2003-2006 var 75/221 (34%). Ved eksklusion af patienter med PPI og antibiotikaforbrug forud for HP-testen fandtes en HP-prævalens på 61/135 (45%). I gruppen med PPI- eller antibiotikaforbrug forud for HP-testen var HP-prævalensen signifikant lavere: 14/86 (16%), p < 0,05. NSAID/ASA-forbrug var angivet for henholdsvis 86% og 76% af mændene og kvinderne (Tabel 1 ). Andelen af IPUD var samlet 6,6%; for ventrikel ulcus 8,8% og for duodenal ulcus 4,1%.

Gennemsnitsalderen er steget signifikant i registreringsperioden (Tabel 1). Andelen af patienter > 60 år steg for mænd fra 66% til 79% og var stabil for kvinder. Andelen af mænd faldt i perioden 1990-1992 til 2003-2006 fra 64% til 50%, (p < 0,01), specielt fandtes et fald i andelen af mænd med en tidligere ulcusanamnese (p < 0,001). Andelen af duodenal ulcus var højere for mænd end for kvinder i hele perioden (p < 0,05). Andelen af patienter, der i relation til ulcusblødningen var i behandling med ASA/NSAID, steg signifikant i perioden: fra 55% til 81% (p < 0,001), herunder er andelen af ulcuspatienter, der var i behandling med lavdosismagnyl alene steget fra 12% til 33% (p < 0,001). Som anført i Tabel 1 havde kun få patienter været i behandling med COX-2-selektive hæmmere. Forbruget af PPI forud for indlæggelsen var det samme gennem hele perioden: ca. 20%. I sidste periode fandtes, at for patienter med tidligere ulcus og i NSAID/ASA-behandling var det kun 33%, der fik PPI-ulcusprofylakse.

Diskussion
Helicobacter pylori-prævalensen

Dette studie understreger vigtigheden af at sikre kontroltest for HP-infektion af patienter, der er indlagt med blødende ulcus, såfremt der har været faktorer til stede, der nedsætter den primære tests følsomhed. Behandling med PPI, antibiotika, eller tilstedeværelse af blod i ventriklen var til stede for mere end halvdelen af patienterne i dette studie. Vi fandt, at 13% af de, som initialt testede HP-negative, var HP-positive ved kontroltest.

I det aktuelle studie var det ikke muligt at kontrolteste en stor del af de patienter, der havde usikker primær HP-test på grund af den høje dødelighed i opfølgningsperioden, og fordi mange patienter var i livslang PPI-behandling. HP-prævalensen kan derfor reelt være højere. Den højere HP-prævalens blandt patienter uden forudgående antibiotika- eller PPI-behandling (45%) end blandt patienter med et antibiotika- eller PPI-forbrug forud for HP-testen (16%) skønnes at være betinget af en høj andel af falsk negative HP-tests i sidstnævnte gruppe [7].

I dette studie (34%) fandt vi en lavere HP-prævalens, end der blev fundet i Wildner-Christensens [9] prospektive studie af patienter med blødende ulcus i samme afdeling i perioden fra 1998-2000, hvor der blev fundet en HP-prævalens på 46%. Man havde imidlertid ekskluderet de patienter, som forud for indlæggelsen var i PPI- eller antibiotisk behandling i Wildner-Christensens studie, hvilket potentielt kunne betyde, at undersøgelsen indbefattede færre falsk negative tests. I det aktuelle studie fandt vi en HP-prævalens af samme størrelsesorden som i Wildner-Christensens studie i gruppen af patienter uden forudgående antibiotika- eller PPI-forbrug.

I tidligere opgørelser af HP-prævalensen ved blødende ulcus er det forudgående antibiotika- eller PPI-forbrug ikke registreret. Güell et al [8] har fremhævet betydningen af at sikre gentestning af patienter, der i den akutte fase er testet negativ. I et højprævalensområde fandt man, at 79% af de patienter, der havde en negativ test i forbindelse med blødningsepisoden, var HP-positive ved kontrol UBT 4-8 uger efter blødningsepisoden.

Opgørelser fra andre HP-lavprævalente områder har vist tilsvarende eller lidt højere HP-prævalenser. Ramsoekh et al [10] undersøgte 361 patienter med blødende ulcus i perioden 2000-2001 og fandt en samlet HP-prævalens på 43%. Her blev kun 64% testet (histiologi, dyrkning, serologi eller ureasetest). En schweizisk undersøgelse af Peter et al [11], som anvendte histologi til HP-diagnostik, fandt, at henholdsvis 56% og 34% af blødende duodenal og ventrikel ulcera var HP-positive.

NSAID/ASA-associerede ulcera

Forekomsten af peptisk ulcus har ændret sig. Der ses en faldende incidens for ukompliceret peptisk ulcus, mens incidensen af blødende ulcus har holdt sig stabil [1, 12]. HP-prævalensen er faldet i den vestlige del af verden [13], hvilket formentlig er en medvirkende årsag til den faldende incidens af ukompliceret ulcus. Til gengæld er NSAID/ASA-forbruget steget, og det skønnes at være en af årsagerne til, at incidensen af blødende ulcus har været konstant på trods af en faldende HP-prævalens. Vores opgørelse bekræftede, at en stigende andel af de blødende ulcera var NSAID/ASA-associerede. Andelen af NSAID/ASA-associerede ulcera steg fra starten af 1990'erne til de to seneste opgørelser. Specielt andelen af patienter i lavdosismagnylbehandling var stigende i perioden. I 2003-2006 var gennemsnitligt 81% af studiegruppen NSAID/ASA-brugere, hvilket var højt i forhold til andre prospektive interviewundersøgelser [10, 14, 15]. Opgørelsen fra perioden 2003-2006 svarer til år 2000 på trods af forskel i dataindhentningsmetoden. Dette kunne tyde på kontinuerlig høj opmærksomhed omkring indtaget af ulcerogene farmaka ved anamneseoptagelsen.

Der er perioden 1990 til 2006 ikke sket ændringer i afdelingens optageområde for patienter med blødende ulcus. Da det ydermere er en patientkategori, der altid indlægges, skønnes der ikke at være administrative faktorer, der har påvirket sammensætningen af populationen. Ændringen af patientkarakteristika over de sidste årtier med en faldende andel af mænd, der i tidligere studier er vist at have en øget basal risiko for ulcussygdom [16], er forenelig med en faldende HP-prævalens og et fald i HP-relatere de ulcerationer. Ligeledes blev der fundet et signifikant fald i andelen af mænd med en tidligere ulcusanamnese. Det kan dog ikke udelukkes, at sidstnævnte fund delvis forklares ved, at sidste periodes dataindsamling kun var baseret på journalgennemgang.

Idiopatiske ulcera

Diskussionen om, hvorvidt NSAID/ASA og HP er de eneste primære faktorer for udvikling af ulcus, er stadig aktuel. Vi fandt en IPUD-andel på 6,6%, hvilket svarer til tidligere rapporteringer fra HP-lavprævalens områder [11, 17]. Det kan diskuteres, om IPUD er et reelt fund eller overvejende skyldes faktorer som utilstrækkelig HP-testning, mangelfuld NSAID/ASA-anamnese eller skjult medicinforbrug. Alternativt kunne det tænkes, at HP og NSAID ikke altid er den primære ætiologiske faktor, men i nogle tilfælde blot er tilstedeværende faktorer.

Konklusion

HP-prævalensen i vores patientgruppe (34%) var lavere end påvist i andre udenlandske opgørelser. Vi bekræftede, at en stigende andel af de blødende ulcera var NSAID/ASA-associeret (81%). Andelen af IPUD (6,6%) svarer til tidligere rapporteringer fra HP-lavprævalensområder.

Tretten procent af HP-testene var initialt falsk HP-negative. Tilstedeværelsen af omstændigheder, der medfører usikkerhed om et negativt HP-testresultat, bør ved en negativ HP-test rutinemæssigt udløse en kontroltest to uger efter afsluttet ulcusbehandling.

To tredjedele af patienterne med tidligere ulcus og aktuelt forbrug af NSAID/ASA var ikke i PPI-profylakse, hvilket bør give anledning til øget opmærksomhed omkring indikationen for NSAID/ASA, og hvis denne findes tungtvejende, bør PPI-profylakse gives til denne patientgruppe.

Jane Møller Hansen, Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling S, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: jane.hansen@dadlnet.dk

Antaget: 11. april 2008

Interessekonflikter: Ingen