Akademisk afhandling
Booster genes as treatment for Duchenne muscular dystrophy
3. okt. 2008
3 min.
Ph.d.-afhandlingen udgår fra Afdeling for Klinisk Patologi, Klinisk Institut, Syddansk Universitet.
Formålet med afhandlingen var at undersøge en ny behandlingsstrategi for Duchennes m uskeldystrofi (DMD) - muskelsvind. DMD hører til en konstant voksende gruppe af uhelbredelige, genetiske muskelsygdomme. Genterapi og muskelcelletransplantation har vist sig at være vanskelige at foretage i praksis, og ideen var derfor at undersøge, om det er muligt at udnytte såkaldte booster- gener til at lindre sekundære, degenererende effekter i muskeldystrofierne med, i stedet for at korrigere den primære genetiske defekt for hver enkelt muskeldystrofi. Tre gener blev undersøgt for en gavnlig effekt ved muskelsygdomme og muskelregeneration.
ADAM12, som tidligere er påvist at kunne lindre symptomerne hos unge mdx- mus, en model for DMD, blev undersøgt i et langtidsstudie (et år). Desværre viste det sig, at overudtryk af ADAM12 efter et år forværrede sygdommen med accelereret binde- og fedtvævsdannelse. Efterfølgende studier viste, at ADAM12 hæmmede satellitcellerne og dermed også regeneration, hvilket blev eftervist in vitro. Dette studie blev derfor vendt til at bevise vigtigheden af at udføre langtidsstudier og ikke ekstrapolere viden opnået fra studier med unge mus.
DLK1 er blevet associeret med muskelhypertrofi hos callipyge får, og denne fænotype kan reintroduceres i mus ved transgenekspression af DLK1. Derfor blev DLK1's potentiale som booster- gen undersøgt. Transgenekspression i musemuskler inducerede en initialt forøget regeneration efter skade og nedregulerede samtidig ekspressionen af muskelvæksthæmmeren myostatin, hvilket også blev eftervist in vitro. Den nuværende viden tyder derfor på, at DLK1 kunne være en kandidat for booster- gen-terapi af DMD.
SPARC/osteonectin er et protein, der er associeret med den ekstracellulære matrix (ECM), og da ECM både er essentiel for og aktiv i muskelregeneration, blev det undersøgt, om SPARC spiller en rolle i skeletmuskulaturen. SPARC blev udtrykt både i føtale muskler og i sygt muskelvæv og var impliceret i regeneration af musemuskler. Resultaterne af efterfølgende studier indikerede, at overudtryk af SPARC inducerede en bindevævsfænotype i muskelceller. SPARC kunne derfor være involveret i aflejring af matrix under regeneration, og en modulering af SPARC for at hæmme arvævsdannelse under regeneration kunne være en mulig strategi, men yderligere studier er nødvendige for at fastslå SPARC's præcise rolle.
De foreliggende resultater illustrerer værdien i at fokusere på forskellige strategier i den videnskabelige efterforskning af nye behandlingsmuligheder for muskelsvind. Booster- gener er en yderst relevant og lovende behandling, og med dette arbejde er DLK1 foreslået som en mulig kandidat. Det skal dog tilrådes, at der altid udføres langtidsstudier af alle potentielle kandidater, især i betragtning af de nedslående resultater fra ADAM12-studierne.